Muškarci sa određenim genetskim podtipom enzima biosinteze steroida HSD3B1 mogu pokazati otpornost na kombinovano zračenje i hormonsku terapiju za rak prostate, prema novom istraživanju koje je vodila Klivlendska klinika.
Istorijski gledano, nedostajali su pouzdani biomarkeri za predviđanje odgovora na kombinovanu hormonsku terapiju i radioterapiju, standardni tretman za visokorizični rak prostate. Enzim kodiran genom HSD3B1 je potencijalni prediktivni biomarker koji može pomoći kliničarima da unapred utvrde da li pacijent sa karcinomom prostate može imati koristi od pojačanih kombinacija hormonske terapije, kao što je dodavanje selektivnog inhibitora androgenog receptora (ARSI) konvencionalnom lečenju.
Istraživači Klivlend klinike su prvobitno opisali varijante zametne linije u genu HSD3B1, od kojih je jedna dovela do brže otpornosti na terapiju deprivacije androgena. Nadovezujući se na ovaj rad, tim je proučavao da li ova delimična ili potpuna rezistencija na hormonsku terapiju posredovana HSD3B1 promoviše otpornost na radioterapiju i kod muškaraca sa lokalizovanom, potencijalno izlečivom bolešću.
„Stabilnost enzima može dramatično uticati na brzinu kojom ćelije tumora proizvode testosteron iz cirkulišućih prekursora nadbubrežnih žlezda, što je kritično važno za bolest kao što je rak prostate koju pokreće testosteron“, rekao je koautor studije Omar Mian, MD, Ph. .D., radijacioni onkolog i lekar-naučnik na Klivlendskoj klinici.
„Adrenalno permisivni alel HSD3B1 može povećati proizvodnju testosterona u tumorima, zaobilazeći najčešće korišćenu klasu lekova za snižavanje testosterona, sa nizvodnim efektom promovisanja otpornosti na kombinovanu hormonsku terapiju i zračenje.
Ova pretklinička i mehanička studija nastojala je da proceni da li su nivoi 3βHSD1 (enzim koji kodira HSD3B1) povezani sa otpornošću na zračenje. Pored toga, istraživački tim je imao za cilj da utvrdi tačan mehanizam za ovu otpornost. Istraživači su procenili pretkliničke modele raka prostate i posebno ispitali njihov nivo reakcije na zračenje.
Takođe su istraživali uticaj nivoa 3βHSD1 i genotipa HSD3B1 na sposobnost popravljanja oštećenja DNK ćelija raka prostate. Ispitivali su povezanost između signalizacije androgena i puteva popravke DNK kod 681 uzorka pacijenata lečenih od raka prostate na Klivlendskoj klinici, za koje su bili dostupni podaci o ekspresiji gena. Konačno, pokušali su da preokrenu 3βHSD1 posrednu radio-otpornost ciljanim kombinacijama hormonske terapije.
„Postojala je jasna povezanost između signalizacije androgenih receptora i odgovora na oštećenje DNK u pretkliničkim modelima, kao iu uzorcima pacijenata“, rekao je dr Mian.
„Čak i proizvodnja testosterona niskog nivoa u samom tumoru, a verovatno i u regionu oko tumora, izgleda da izaziva snažnu otpornost na radioterapiju. Ova rezistencija je bila povezana sa poboljšanim kapacitetom za popravku oštećenja DNK u ćelijama koje eksprimiraju adrenalno permisivni podtip 3βHSD1. “ Važno je da je istraživački tim otkrio da je ova rezistencija reverzibilna lečenjem direktnom terapijom ciljanja androgenih receptora sa ARSI.
Istraživači sada sprovode prospektivni registar genotipa HSD3B1 kako bi potvrdili nalaze studije kod pacijenata koji primaju kombinovanu terapiju zračenja i hormona. U centar se upisuju pacijenti sa visokim rizikom, lokalizovanim oboljenjem i metastatskom bolešću malog obima, za koje je radioterapija prostate u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena standard nege.
Glavna klinička implikacija ovog rada je da biomarker zametne linije može identifikovati podgrupu visokog rizika koji bi imao koristi od ciljanih terapija u kombinaciji sa konvencionalnom hormonskom terapijom i zračenjem.
Ove studije mogu da dovedu do rutinske upotrebe genotipizacije enzima kao što je HSD3B1 da bi se pacijenti stratificirali po riziku i uskladili ih sa odgovarajućim tretmanom. Ovo bi moglo rezultirati intenziviranjem tretmana za pacijente sa bolešću visokog rizika ili smanjenjem tretmana za pacijente koji imaju manje agresivnu genetski definisanu varijantu raka prostate kako bi ih poštedeli neželjenih efekata intenzivnijeg lečenja.
„Kod bolesti poput raka prostate koje imaju širok spektar agresivnosti, važni su biomarkeri koji nam mogu pomoći da preciznije uskladimo pacijente sa najprikladnijim tretmanom“, rekao je dr Mian.
