Istraživači su razvili statističke alate nazvane poligenski rezultati rizika (PRS) koji mogu proceniti rizik pojedinca za određene bolesti sa jakim genetskim komponentama, kao što su bolesti srca ili dijabetes. Međutim, podaci na kojima se grade PRS često su ograničeni u raznolikosti i obimu. Kao rezultat toga, PRS su manje tačni kada se primenjuju na populacije koje se demografski razlikuju od podataka o obuci za PRS.
Novi pristup bodovanja predstavljen u Cell Genomics i razvijen od strane istraživača na Broad Institutu MIT-a i Opšte bolnice Harvarda i Masačusetsa (MGH) koristi sveobuhvatan pristup za generisanje preciznijih i informativnijih PRS-a.
Prikladno nazvan PRSmik zbog svoje sposobnosti da „pomeša“ sve prethodno razvijene PRS za datu osobinu, pristup generiše rezultate koji preciznije procenjuju rizik od genetskih bolesti kod pacijenata nego PRS generisani iz pojedinačnih studija.
„Glavni izazov sa PRS-ovima je to što se oni izvode u jednoj populaciji, a zatim se šire uz pretpostavku da se rezultati mogu generalizovati“, objasnio je Pradip Natarajan, odgovarajući autor studije. Natarajan je pridruženi član Broad’s Cardiovascular Disease Initiative i direktor preventivne kardiologije u MGH. „Ukupna motivacija za ovaj rad je da se bolje identifikuju pojedinci koji su prerano u visokom riziku za nasledna stanja.“
Kada se primeni na niz bolesti, PRSmik je u proseku bio 20% tačniji u predviđanju rizika za datu osobinu u poređenju sa pojedinačnim PRS. Poboljšanja su važila za dve grupe predaka, što sugeriše da PRSmik rezultati mogu biti primenljiviji u različitim populacijama.
Dok PRSmik nudi značajna poboljšanja u proceni genetskog rizika, opseg alata je ograničen samo na genetske varijante koje su direktno povezane sa datom osobinom.
„Većina PRS-a je specifična za osobine. Na primer, ako želite da predvidite rizik od koronarne bolesti, većina modela koristi podatke obučene samo o koronarnoj bolesti. Ali znamo da na klinički rizik utiče više faktora nego samo genetske varijante vezano za kardiovaskularne bolesti“, rekao je Buu Truong, prvi autor studije. Truong je računarski biolog u Broad in Natarajanovoj laboratoriji i doktorat. student u Prajs laboratoriji na Harvardskoj školi javnog zdravlja T. H. Chan. „Ako agregiramo više genetskih informacija, koliko naši PRS-ovi mogu biti tačniji?“
Da bi odgovorio na ovo pitanje, tim je razvio dodatni pristup pod nazivom PRSmik+ koji agregira sve postojeće PRS za datu osobinu plus sve PRS za srodne osobine, kao što su bolesti srca i nivoi lipida.
Uzimajući u obzir uticaje unakrsnih osobina, PRSmik+ je pokazao čak i veća poboljšanja tačnosti nego PRSmik. Na primer, PRSmik+ procene rizika od bolesti koronarnih arterija predstavljaju 3,27 puta povećanje tačnosti u odnosu na prethodno razvijene kombinovane metode.
PRSmik+ takođe uzima u obzir pleiotropne varijante, ili pojedinačne varijante koje utiču na više osobina, i mogu pomoći u otkrivanju inače neprepoznatih veza. Na primer, starost početka menopauze i rizik od ishemijskog moždanog udara izgledaju nepovezani na površini, ali PRSmik+ je identifikovao vezu između njih.
„Ovo ne bismo znali da nismo uradili nepristrasno skeniranje“, rekao je Truong.
Uprkos prediktivnim sposobnostima PRSmik+, tim je rekao da još uvek postoje scenariji u kojima bi istraživači trebalo da se odluče za PRSmik. PRSmik+ ima duže vreme rada jer uzima u obzir više genetskih rezultata — i stoga mora da uključi mnogo više podataka — nego PRSmik. Pored toga, PRSmik+ je samo malo nadmašio PRSmik u predviđanju nekih veoma naslednih osobina kao što je visina. Za istraživače koji proučavaju veoma nasledne osobine, PRSmik bi mogao da obezbedi sličnu tačnost predviđanja za manje vremena nego PRSmik+. Za istraživače zainteresovane za kliničku korisnost, PRSmik+ može biti bolja opcija.
Da bi se osiguralo da PRSmik kontinuirano agregira najažurnije genetske informacije, PRSmik okvir je javno dostupan na AnVIL-u, spremištu podataka na platformi za razmjenu biomedicinskih podataka Terra, i kao R paket. „Ovaj tok rada omogućava svakome da koristi platformu za generisanje PRS-a za sopstveno istraživanje“, rekao je Truong. „Korisnik može samo da ispusti datoteku na Terra. Ne moraju da rade nikakav sofisticirani računarski rad.“ AnVIL sadrži kontrolne tačke tokom radnog toka kako bi pomogao korisnicima svih nivoa veština da izbegnu greške u računarstvu.
Do sada se ovaj pristupačan pristup pokazao uspešnim. „Nekoliko ljudi je već koristilo R paket i prijavilo da je generisao mnogo bolji rezultat od rezultata pojedinačnih studija“, rekao je Truong.
PRSmik-ov pristupačan tok rada u kombinaciji sa PRSmik+-ovom potencijalnom kliničkom korisnošću čini PRS okvir tima upotrebljivijim kako za istraživače, tako i za kliničare.
„Dok razmišljamo o premeštanju PRS-a u kliniku, moramo da predvidimo da će se rezultati različito ponašati u sistemima zdravstvene zaštite na osnovu različitih grupa pojedinaca i konteksta u kojima se nalaze zdravstvene prakse“, rekao je Natarajan. „Sada imamo metodu koja obezbeđuje okvir za obuku i rekalibraciju, i koja koristi sve trenutno dostupne informacije da generiše najbolji mogući rezultat u okviru tog skupa podataka.“
