Kada se neurobiolog Dejvid Kori pojavio na konferenciji o retkim bolestima 2017. godine, nije imao pojma da će ući u trku sa vremenom kako bi razvio tretman za to.
Konferencija je bila za Usherov sindrom tipa 1F. Pacijenti sa ovim stanjem imaju mutaciju gena zbog koje se rađaju gluvi i postepeno gube vid kako odrastaju. Corei, Bertarelli profesor translacionih medicinskih nauka na Institutu Blavatnik na Harvardskoj medicinskoj školi, posvetio je decenije proučavanju defektnog gena u drugačijem kontekstu.
Dakle, kada je Corei naišao na najavu konferencije Usher 1F u Bostonu, znao je da mora da prisustvuje.
Tamo se predstavio Eliotu Čajkofu, šefu hirurgije u medicinskom centru Beth Israel Deaconess i profesoru hirurgije Džonson i Džonson na HMS-u, njegovoj supruzi Melisi i njihovim odraslim ćerkama, Rejčel i Džesiki, od kojih obe imaju Ašer 1F. Chaikofovi su organizovali konferenciju kroz neprofitnu istraživačku saradnju koju su osnovali kako bi pronašli lek za slepilo, deo bolesti.
Upoznavanje sa Čajkofovima — a posebno Rejčel i Džesikom — pobudilo je u Koriju snažnu želju da pomogne.
„Zaista smo osećali da znamo toliko o ovom genu, ako ne pokušamo da uradimo nešto za bolest, ko će drugi?“ Corei je rekao.
Šest godina kasnije, Corei laboratorija ima tri kandidata za genske terapije za Usher 1F slepilo. Svaka ima drugačiji pristup ispravljanju mutacije koja izaziva bolest.
Istraživači sada testiraju terapije na životinjskim modelima i uvereni su da će barem jedna preći na klinička ispitivanja na ljudima kako bi postala uspešan tretman.
Usher 1F je posebno težak oblik Ašerovog sindroma, u kojem mutacija gena uzrokuje da ćelije u oku i uhu prestanu da proizvode esencijalni protein. Mutacija gena Rejčel i Džesike je najrasprostranjenija u jevrejskoj zajednici Aškenaza.
Ljudi sa Usher 1F obično su rođeni gluvi i nemaju sposobnost ravnoteže. Oni razvijaju očnu bolest koja se zove retinitis pigmentosa, koja uzrokuje progresivni gubitak vida kako retina degeneriše. Često prvo nestaje noćni vid, a zatim periferni vid. Za Džesiku, ovo je značilo odustajanje od vožnje i nabavku službenog psa koji će joj pomoći da se kreće svetom oko nje. Na kraju, ljudi postaju potpuno slepi.
„Svako sa Usher 1F ima jedinstveno iskustvo, ali jedan od najvećih izazova za mene je da polako gubim nezavisnost dok gubim viziju“, rekla je Džesika.
Kao i mnogi ljudi sa Usher 1F, Rejčel i Džesika su imale koristi od kohlearnih implantata, koji su poboljšali njihovu sposobnost da čuju i komuniciraju. Međutim, Čajkovi su ubrzo nakon što je njihovim ćerkama dijagnostikovana dijagnoza da skoro da nema istraživanja o ovom stanju i praktično nema terapija za njegovo lečenje, saznali su ubrzo nakon što su njihove ćerke naučile da ih leči – pa su 2013. osnovali Usher 1F Collaborative.
„U suštini nije bilo istraživačkih grupa koje su radile na ovom konkretnom problemu – ništa, niko“, rekao je Eliot.
Dok su Chaikofovi tražili odgovore, Corei laboratorija na Odeljenju za neurobiologiju u HMS proučavala je protein nazvan protokadherin-15 i njegovu ulogu u gluvoći.
Istraživači su otkrili da protokadherin-15 u unutrašnjem uhu pomaže senzornim receptorima nazvanim ćelije kose da pretvore mehaničke vibracije u električne signale, koje mozak tumači kao zvuk. Bez protokadherina-15, konverzija se ne dešava, a mozak nije u stanju da detektuje zvuk.
Takođe su pronašli protokadherin-15 u ćelijama koje osećaju svetlost, ili fotoreceptorima, u oku. Međutim, tamo nisu bili sigurni u njegovu tačnu funkciju, niti su znali zašto ljudi kojima nedostaje proteina u očima vremenom gube vid.
Tokom istraživanja, Corei je postao svestan da kod Usher 1F, mutacija u genu koji stvara protokadherin-15 uzrokuje da ćelije u uhu i oku prestanu da ga proizvode.
Povezivanje sa Čajkovima dalo je Koriju novu motivaciju za njegovo istraživanje i podstaklo porodičnu potragu za lekom.
„Zato što je Dejvid tako dobro razumeo gen, u suštini je preskočio ono što je istraživanje bilo i krenulo u start“, rekla je Melisa, koja je predsedavajući Usher 1F Collaborative.
„Prvi put smo se osećali kao da imamo nekoga ko bi zaista mogao da promeni ovaj problem“, dodao je Eliot.
Laboratorija Corei odlučila je da se fokusira na aspekt slepila Usher 1F, delimično zato što se pacijenti rađaju duboko gluvi i nemaju ćelije kose, što čini malo verovatnim da bi terapija mogla da im vrati sluh. Međutim, oni se rađaju sa normalnim vidom koji se postepeno pogoršava, dozvoljavajući vremenu da interveniše kako bi se očuvao njihov vid.
Tim je pronašao savršenu osobu u Marini Ivančenko, instruktoru neurobiologije u HMS-u, koja se pridružila laboratoriji kako bi naučila o genskoj terapiji gluvoće, ali je slučajno i oftalmolog i očni hirurg.
„Marina je bila apsolutno centralna u ovom projektu jer razume i aspekte sluha i slepila ove bolesti“, rekao je Kori.
Istraživači su odlučili da će put napred biti dizajniranje genske terapije koja ili zamenjuje ili popravlja defektnu DNK koja kodira protokadherin-15. Isporučena unutar očnih ćelija, takva terapija bi omogućila ćelijama da naprave protein koji nedostaje.
Ali tim se susreo sa velikim izazovom: Protokadherin-15 je ogroman protein, a DNK koja ga kodira je prevelika da stane u uobičajeno vozilo za isporuku – malu kapsulu napravljenu od neinfektivnog virusa.
Kako je sat otkucavao za Rejčel, Džesiku i hiljade drugih sa Usher 1F, tim je znao da će njihova najbolja nada za brzi razvoj efikasne genske terapije biti rad na tri različita potencijalna rešenja u isto vreme.
Logistika takvog projekta je zastrašujuća.
Pošto ne postoji dobar model za Usher 1F slepilo kod miševa, Corei i kolege su počeli sa mišjim modelom gluvoće kako bi testirali da li svaka terapija može da obnovi proizvodnju protokadherina-15. Zatim su prešli na zebricu, koja nudi bolji model za progresivno slepilo. Testiranje se nastavlja u ćelijama ljudskog oka koje se uzgajaju u posudi, a zatim slede testovi na neljudskim primatima. Tek tada se terapija može smatrati dovoljno bezbednom i efikasnom za kliničko ispitivanje na ljudima.
„Projekat je bio izuzetno složen jer testiramo tri različite strategije u dva različita organa i četiri različite vrste“, rekao je Kori. „Svaki put kada nešto dodate, to umnožava trud.“
Uprkos tome, Corei laboratorija je postigla značajan napredak u sve tri strategije:
Corei i njegovi saradnici, uključujući Markosa Sotomajora sa Državnog univerziteta u Ohaju i Artura Indžikulijana, HMS docenta za otorinolaringologiju hirurgije glave i vrata u Masačusetsu, nadaju se da će barem jedna od ovih terapija bezbedno zaustaviti, a možda čak i preokrenuti gubitak vida kod pacijenata. sa Ašerom 1F.
„Ovo je izvanredan primer kako se osnovna nauka može prevesti u terapije“, rekao je Eliot. „Napredak koji je David napravio u vrlo kratkom vremenskom periodu bio je izuzetan.
Laboratorija ima planove za partnerstvo sa biotehnološkom kompanijom koja će nastaviti da radi na svim terapijama koje uspeju u početnom testiranju.
Ako bilo koja od strategija otkloni prepreku testiranja na životinjama, sledeći korak bi bilo kliničko ispitivanje. Ipak, tu leži još jedan izazov: pošto je Usher 1F bolest siroče – što znači da pogađa manje od 200.000 ljudi u Sjedinjenim Državama – biće teško upisati dovoljno ljudi u randomizovano kontrolisano ispitivanje.
Da bi zaobišli ovaj izazov, Usher 1F Collaborative je pokrenuo studiju prirodne istorije o gubitku vida kod ljudi sa Usher 1F. Studija će pratiti učesnike tokom četiri godine kako bi procenila kako njihov gubitak vida prirodno napreduje, u suštini uspostavljajući kontrolnu grupu za kliničko ispitivanje unapred. Na taj način, ako i kada se suđenje desi, svi učesnici mogu dobiti terapiju.
„Mi smo na paralelnom putu sa Davidovim istraživanjem, tako da kada se završi studija prirodne istorije, bićemo spremni za kliniku“, rekla je Melisa.
Nije jasno koja će terapija uspeti, ako ikakva, niti kada će se to dogoditi, ali mogućnost da bi one mogle da naprave opipljivu razliku u životima ljudi drži Korija, Ivančenka i druge motivisanim dok rade duge sate u laboratoriji.
A tri udarca laboratorije Kori na gol su postala mnogo: osam drugih grupa na univerzitetima u Sjedinjenim Državama, Kanadi i Australiji takođe radi na tretmanima za Usher 1F.
„Postoji mnogo pacijenata i porodica čiji će svet uskoro zamračiti i potrebne su im najbolje ideje svih“, rekao je Eliot.
„Stalno govorim sebi da će doći vreme kada ću konačno moći da prestanem da dozvolim da se moj život vrti oko Ašera“, rekla je Džesika. „Mogućnost da vidim istraživanje je ono što me drži zdravim; to je ono što mi pomaže da preživim dan.“
