Akutna limfoblastna leukemija (ALL), najčešći rak u detinjstvu, nesrazmerno pogađa decu latinoameričkog/latinoameričkog porekla u Sjedinjenim Državama. Za njih je 30-40% veća verovatnoća da će dobiti ALL od bele dece koja nisu latinoamerička, ali tačna genetska osnova i uzrok tog povećanog rizika su nepoznati.
Sada, studija Keck School of Medicine USC otkrila je ključnu genetsku varijantu koja doprinosi povećanom riziku, kao i detalje o biološkoj osnovi ALL-a.
Tim je koristio analizu genetskog finog mapiranja, statističku metodu koja omogućava istraživačima da razdvoje odvojene efekte genetskih varijanti u regionu genoma. Oni su identifikovali varijantu koja se nalazi na relativno visokoj učestalosti kod ljudi latino/latino porekla koja povećava rizik od SVE za oko 1,4 puta. Studija je objavljena u časopisu Cell Genomics.
„U kombinaciji sa činjenicom da oko 30% Hispano/Latino ljudi u Sjedinjenim Državama nosi ovu varijantu gena, ali je u osnovi odsutna kod ljudi pretežno evropskog porekla, mislimo da je to važan doprinos povećanom riziku od SVE među ovom grupom“, rekao je glavni autor studije, dr Adam de Smit, docent za nauke o populaciji i javnom zdravlju i član Sveobuhvatnog centra za rak USC Norris na Medicinskom fakultetu Keck, kao i stipendista Leukemije i Društvo za limfome.
Istraživači su takođe izvršili testove kako bi bolje razumeli kako se varijanta, koja se nalazi na genu IKZF1, koji leži u osnovi razvoja B-ćelija, odnosi na SVE kroz svoj uticaj na razvoj B-ćelija, vrste belih krvnih zrnaca za koje se zna da je poremećeno bolest.
„Zajedno, analize u našoj studiji pružaju statističke, biološke i evolucione uvide iza ovog povećanog rizika i mogu na kraju pomoći naučnicima koji rade na razvoju alata za skrining i terapije za SVE“, rekao je dr Čarlston Čang, vanredni profesor nauke o populaciji i javnom zdravlju i pomoćnik direktora Centra za genetičku epidemiologiju na Medicinskom fakultetu Keck i ko-stariji autor studije.
Da bi precizno utvrdili genetsku osnovu povećanog rizika od SVE Hispano-latinoameričke dece sa kojima se suočavaju, istraživači su analizirali genetske podatke iz Kalifornijskog projekta povezivanja evidencije o raku. Njihov skup podataka uključivao je 1.878 Hispano/Latino dece u Kaliforniji sa ALL i 8.411 bez ovog stanja; 1,162 bele dece ne-Hispanjona sa ALL i 57,341 bez; i 318 istočnoazijske dece sa ALL i 5.017 bez.
Istraživački tim se fokusirao na gen IKZF1, za koji se zna da se odnosi na SVE, ali nikada ranije nije bio povezan sa etničkim razlikama u riziku. Koristeći analizu genetskog finog mapiranja, nezavisno su analizirali svaku poziciju duž gena – poznatu kao polimorfizam jednog nukleotida (SNP) – da bi utvrdili da li je određena varijanta povećala rizik od SVE.
Pronašli su tri nezavisna SNP-a povezana sa višom incidencom ALL-a, od kojih je jedan bio prisutan kod oko 30% ljudi latino/latinskog porekla u SAD i manje od 1% ljudi prvenstveno evropskog porekla. Iako je ukupan rizik od bolesti nizak u svim rasnim/etničkim grupama, deca sa tom varijantom gena, koja se nalazi na SNP rs76880433, imala su 1,44 puta veću verovatnoću da će razviti ALL kao deca bez varijante.
Genetsko poreklo većine Hispanaca/Latinosa može se pratiti do Evrope, Afrike i domorodačke Amerike. Dalja istraga je otkrila da je varijanta rizika posebno povezana sa poreklom američkih starosedelaca i da je možda postala češća u ovoj grupi jer je davala selektivnu prednost u nekom trenutku ljudske istorije.
Zatim, tim Medicinske škole Keck udružio se sa ko-starijim autorom Vijaiom Sankaranom, MD, Ph.D., vanrednim profesorom pedijatrije na Harvardskoj medicinskoj školi i redovnim lekarom u Dana-Farber/Bostonskom Centru za rak i krvne poremećaje dece, da sprovede seriju eksperimenata da bolje razume kako genetska varijanta na IKZF1 povećava rizik za SVE.
Jedan eksperiment je analizirao dostupnost hromatina, test koji ukazuje na to koliko potpuno dati gen može biti eksprimiran. Istraživači su otkrili da varijanta rizika smanjuje dostupnost hromatina, sprečavajući da se IKZF1 proteini u potpunosti eksprimiraju.
Sankaran i njegov tim su takođe sproveli eksperimente sa matičnim ćelijama, otkrivši da je „nokautiranje“ gena IKZF1 izazvalo zastoj razvoja B-ćelija u ranim fazama.
„Gledajući sve ovo zajedno, mislimo da varijanta rizika smanjuje ekspresiju IKZF1“, rekao je de Smit. „Na taj način održava B-ćelije u nezrelijem stanju, što bi povećalo SVE rizik dajući ćelijama više šanse da razviju mutacije koje bi na kraju mogle dovesti do očigledne leukemije.“
Novi uvidi o IKZF1 dovode istraživače korak bliže razvoju efikasnih alata za skrining kako bi se predvidelo ko može razviti SVE, ali je potrebno više istraživanja. Pored toga, nalazi pružaju važne naznake o potencijalnim načinima lečenja bolesti, na primer napredovanjem razvoja B-ćelija nakon što se zaustavi.
„Takođe moramo da razumemo da li je ova varijanta povezana sa različitim ishodima pacijenata, kao što su rizik od recidiva ili šanse za preživljavanje, i zašto bi to moglo biti“, rekao je de Smit.
On i njegove kolege se takođe nadaju da će istražiti da li novoidentifikovana varijanta rizika pomaže da se objasni još veći rizik od SVE među Hispano/Latinoadolescentima i mladim odraslim osobama, kod kojih je dvostruko veća verovatnoća da će dobiti bolest od ljudi koji nisu belci.
