Nova studija je pružila uvid u važan biološki mehanizam koji podržava opstanak agresivnih, teško lečivih karcinoma, i u tom procesu je otkrila fascinantne nove informacije o tome kako se ćelije dele i rastu.
U novoj studiji, koju su predvodili naučnici sa Instituta za istraživanje raka i objavljenoj u Nature Communications, istraživači identifikuju novu ćelijsku ulogu proteina zvanog EKSD2 nukleaza i, što je još važnije, njegovu ulogu u takozvanom ALT putu.
Studija takođe pruža potencijalne nove ciljeve, protiv kojih bi se mogli razviti lekovi protiv raka za pacijente koji trenutno imaju ograničene terapijske mogućnosti.
ALT je skraćenica za „alternativno produženje telomera“. Telomeri imaju neverovatno važnu funkciju u ćelijama. Oni deluju kao zaštitna kapa tokom normalne ćelijske deobe, ali se skraćuju svaki put kada se ćelija deli, što čini ćelijsku smrt neizbežnom tokom vremena.
To znači da da bi preživele i razmnožavale ćelije raka moraju da podrže ovaj prirodni proces skraćivanja telomera, održavajući dužinu svojih telomera.
Oni to postižu kroz dva različita mehanizma: ili kroz aktivaciju telomeraze – enzima koji promoviše produžavanje telomera – ili putem ALT procesa.
Poznato je da ALT put podržava preživljavanje u 10% do 15% slučajeva raka. Postoji veoma ograničeno znanje o tome kako ALT funkcioniše – a ipak je to jedan od osnovnih puteva u tim vrstama raka.
Nadovezujući se na prethodni rad koji je otkrio ključnu ulogu EKSD2 nukleaze u replikaciji DNK, u ovoj studiji istraživački tim se posebno fokusirao na EKSD2 kod karcinoma zavisnih od ALT. Oni su ustanovili da je EKSD2 neophodan za promovisanje održavanja telomera putem procesa koji se zove replikacija izazvana prekidom, i otkrili su da je gubitak EKSD2 u ALT ćelijama rezultirao skraćivanjem telomera.
Važno je da je studija takođe otkrila da je smanjenje EKSD2 ubilo ćelije raka zavisne od ALT ako se kombinuje sa gubitkom drugih proteina za popravku DNK – kao što su BLM, DNK2 i POLD3.
Stoga, ovaj rad pruža dokaz koncepta da bi ciljanje EKSD2 nukleaze pored bilo kog od ta tri genska proizvoda mogla biti nova strategija za iskorenjivanje tumora koja se oslanja na ALT mehanizam za preživljavanje.
Profesor Vojciech Niedzviedz, vođa grupe za nestabilnost genoma i raka na Institutu za istraživanje raka u Londonu, rekao je: „Oko 10% do 15% karcinoma podržava proliferaciju ćelija putem ALT mehanizma, uključujući i do 50% teško za- lečenje osteosarkoma, sarkoma mekog tkiva i primarnih tumora mozga – uključujući tumore mozga u detinjstvu.
„Ovi kanceri koji se oslanjaju na ALT su veoma agresivni i postoje veoma ograničene mogućnosti lečenja. Razumevanje kako ovi tumori održavaju telomere da bi se održao neograničen rast, na molekularnom nivou, je stoga od suštinskog značaja za razvoj novih terapija.
„Naša studija proširuje naše razumevanje kako ćelije raka brinu o svojim telomerima kako bi postigle besmrtnost. Važno je da ona takođe otkriva nove sintetičke smrtonosne interakcije unutar ALT puta i kao takva utire put za razvoj novih terapija protiv raka. .“
Dr Ronan Broderik, vodeći autor studije i deo grupe za nestabilnost genoma i rak u ICR-u, dodao je: „Mnogo posla u ovoj studiji omogućila je oprema koju je obezbedila ustanova za svetlosnu mikroskopiju u Čelsiju. Dr. Tina Daviter, šefica osnovnih istraživačkih ustanova u ICR-u, i dr. Kai Betteridge, menadžer ustanove za svetlosnu mikroskopiju, razvili su neverovatnu mikroskopiju u ICR-u koja je od suštinskog značaja za analizu kritičnih mehanizama deobe ćelija, da identifikuju potencijalne mete lekova protiv raka.“
