Ketamin, koji je sve popularniji kao lek za depresiju i bol, često se propisuje kao alternativa opioidima koji izazivaju zavisnost. Ali podaci su pomešani o tome da li se efekti ketamina oslanjaju na slične moždane puteve kao i opioidi. Novo istraživanje naučnika Stanford Medicine sugeriše da konfuzija možda ima veze sa zanemarenim faktorom – polom.
U studiji na pacovima, istraživači su otkrili da blokiranje opioidnih receptora u mozgu gasi efekte ketamina — ali samo kod mužjaka pacova. Reakcija ženki pacova na ketamin ostala je uglavnom ista.
„Glavna stvar koja nas zanima je da li postoji funkcionalna interakcija između ketamina i opioidnog sistema“, rekao je Raag Airan, MD, Ph.D., docent radiologije, misleći na receptore u mozgu koji se vezuju za opioide. . Airan je stariji autor studije objavljene 30. januara u Nature Communications u kojoj se opisuju nalazi. Studija potvrđuje da ketamin i opioidi dele moždane puteve, barem u nekim okolnostima.
To je više dokaza da je „ketamin veoma čudan lek“, rekao je Airan, i da moramo biti oprezni u uzbuđenju da prepisujemo ketamin za širok spektar stanja.
Ketamin je generalno poznat kao antagonist NMDA receptora, što znači da blokira receptore za neurotransmiter glutamat—iako drugi antagonisti NMDA receptora nemaju terapeutske efekte ketamina. U 2018, malo kliničko ispitivanje koje su sproveli istraživači Stanford Medicine otkrilo je da se antidepresivni efekti ketamina mogu suzbiti davanjem naltreksona, leka koji blokira opioidne receptore. Studija je pokrenula kontroverzu na terenu.
Airan, čija je laboratorija razvijala načine za precizno isporuku ketamina u mozak, bila je inspirisana da ponovi kliničko ispitivanje na pacovima, što bi omogućilo bliži pogled na ono što se dešava u mozgu.
Airanov tim u početku nije tražio polne razlike. Tommaso De Ianni, doktor nauka, bivši postdoktor u Airanovoj laboratoriji i vodeći autor studije, testirao je jednu grupu pacova i otkrio da, zaista, izgleda da naltrekson blokira efekte ketamina na oblasti mozga koje se odnose na depresiju i obradu nagrada. Ali na njegovu zaprepaštenje, kada je ponovio eksperiment u drugoj grupi, činilo se da naltrekson nije imao efekta. Pročešljajući detalje eksperimenata, De Ianni i Airan su shvatili da postoji samo jedna razlika: prva grupa su bili mužjaci pacova, a druga grupa ženke.
„Bilo je to iskreno iznenađenje“, rekao je Airan. „Videli smo veoma jasnu polnu razliku. Promena je bila prilično izražena kod muškaraca, a samo ne kod ženki.“
Da bi istražili ovo neočekivano odstupanje, istraživači su osmislili ispitivanje za upoređivanje mužjaka i ženki pacova koji su primali tri različite kombinacije lekova: naltrekson, a zatim 10 minuta kasnije ketamin, fiziološki rastvor (kao placebo), zatim ketamin, i naltrekson praćen fiziološkim rastvorom. Bilo je to unakrsno ispitivanje, što znači da će svaka životinja dobiti sve tri kombinacije nasumičnim redosledom, razdvojene periodom čekanja od jedne nedelje.
Koristeći funkcionalno ultrazvučno snimanje, relativno novu tehniku koja mapira, u visokoj rezoluciji, moždanu aktivnost kod budnih životinja, istraživači su videli da kod mužjaka pacova, naltrekson blokira promene neuronske aktivnosti izazvane ketaminom, uključujući područja mozga uključena u depresiju, kao što je npr. medijalni prefrontalni korteks i obrada nagrađivanja, kao što su nucleus accumbens i lateralna habenula. Kod ženki pacova, predtretman naltreksonom nije izazvao statistički značajne varijacije u moždanoj aktivnosti izazvanoj ketaminom.
Istraživači su takođe otkrili da ako su hirurški uklonili testise mužjaka pacova – čime su eliminisali njihov izvor testosterona – prethodni tretman naltreksonom je izgubio efekat, a mužjaci pacova su reagovali slično kao i ženke pacova.
Tim je zatim uporedio fiziološke promene u mozgu. Poznato je da ketamin poništava gubitak sinapsi ili neuronskih veza, što se često viđa kod depresije i poremećaja povezanih sa stresom – fenomen koji su istraživači potvrdili i kod mužjaka i kod ženki pacova. Međutim, kada su mužjaci pacova prethodno tretirani naltreksonom, ketamin je izgubio moć obnavljanja sinapsi. Opet, ženke pacova nisu pokazale značajne promene.
Istraživači su takođe primetili razlike u ponašanju. Ponovljeni unos ketamina obično uzrokuje veću fizičku aktivnost kod životinja, poznatu kao lokomotorna senzibilizacija. Ovo ponašanje je takođe bilo blokirano kod mužjaka pacova tretiranih naltreksonom pre ketamina, ali ne i kod ženki pacova.
Svi ovi rezultati ukazuju na to da se ketamin, barem delimično, oslanja na opioidni sistem, rekao je Airan. „Mislimo da sada postoje ubedljivi slikovni, fiziološki i bihevioralni podaci koji podržavaju da, zaista, ketamin i opioidni sistem interaguju i da postoji funkcionalna relevantnost.“
Ove interakcije bi bilo važno uzeti u obzir u lečenju pacijenata. „Šta ako neko dođe sa depresijom, ali takođe uzima opioide za hronične bolove u leđima?“ upita Airan. „Da li bi drugačije reagovali na lečenje depresije ketaminom?
Što se tiče toga kako ženke pacova i dalje doživljavaju efekte ketamina sa opioidnim blokatorom, istraživači misle da je njihov mozak u stanju da kompenzuje jednostavnim povećanjem broja opioidnih receptora. Kada su uporedili mozak mužjaka i ženki pacova koji su više puta tretirani naltreksonom, otkrili su da su ženke povećale gustinu opioidnih receptora, zaobilazeći blokadu. Možda, kod mužjaka pacova, testosteron na neki način ograničava sposobnost njihovog mozga da razvije više opioidnih receptora.
„Moguće je da testosteron blokira ovaj kompenzatorni odgovor“, rekao je Airan, „što znači da bi muški mozak bez testosterona to kompenzovao, ali sa testosteronom na brodu, ne.“
Njegov tim planira buduće studije kako bi istražio upravo ovo pitanje, između mnogih drugih koje je pokrenula nova studija. Šta bi se desilo ako bi mužjacima pacova dali estrogen, na primer, ili ženskim pacovima testosteron?
Neobračunavanje seksa je možda doprinelo nedoslednim podacima o interakciji ketamina sa opioidnim sistemom, rekao je Airan. Nekoliko drugih studija o ketaminu fokusiralo se na seks kao varijablu. U pretkliničkim eksperimentima, iako postoje napori da se uključi više ženskih životinja, muške životinje se i dalje češće koriste. Većina studija ketamina na ljudima ima premalo učesnika da bi otkrili statistički značajnu razliku u polu.
„U našim dizajnima kliničkih ispitivanja, moramo imati snagu da uzmemo u obzir biološke varijable kao što je pol, i moramo da tražimo“, rekao je Airan. „Ne možemo samo da pretpostavimo, ‘Oh, verovatno je u redu’.
