Spinalna mišićna atrofija (SMA) je razarajući pedijatrijski neuromuskularni poremećaj uzrokovan mutacijama gubitka funkcije u genu SMN1, što sprečava telo da proizvodi dovoljno proteina motornih neurona preživljavanja (SMN) koji je važan za razvoj i funkciju neurona.
Motorni neuroni zahvaćeni SMA uključuju one koji kontrolišu pokrete u rukama, nogama, licu, grudima, grlu i jeziku, kao i one koji se koriste u govoru, hodanju, gutanju i disanju.
Iako postoje efikasne genske i molekularne terapije koje su dovele do izuzetnih poboljšanja pacijenata sa SMA, još uvek ne postoji definitivan genetski lek koji leči osnovni uzrok ove bolesti, a zabrinutost oko dugovečnosti i efikasnosti trenutnih pristupa ostaje.
Slučajno, ljudi takođe kodiraju gen koji se zove SMN2 koji je sličan SMN1.
Istraživački tim predvođen dr Kristijanom Alvesom i dr Bendžaminom Klajnstiverom, razvio je prilagođeni uređivač baze CRISPR koji „aktivira“ SMN2 da povrati ekspresiju SMN proteina na normalne nivoe bez obzira na mutaciju SMN1 pacijenta.
Tim je potvrdio bezbednost i efikasnost njihovog pristupa u ćelijskim linijama pre nego što je tretman putem AAV virusnog vektora uneo u mišji model SMA.
Otkrili su da je tretman rezultirao preciznim uređivanjem SMN2 in vivo, obnavljanjem proizvodnje SMN proteina i poboljšanjem simptoma bolesti.
„Razvijanjem jedinstvene strategije za uređivanje genoma za ispravljanje SMN2 kako bi se omogućio visoki nivoi ekspresije SMN proteina, naš pristup bi mogao da izbegne potrebu za ispravljanjem različitih tipova mutacija u SMN1 genu“, objašnjava Kleinstiver, pomoćnik istraživača u Centru za genomsku medicinu. na Mass Generalu, docent na Harvardskoj medicinskoj školi i istraživač Kaiden-Lambert MGH 2023–2028.
„Iako su naši rezultati početni koraci ka dugoročnom cilju, optimizacija jedinstvenog pristupa uređivanja za lečenje svih pacijenata mogla bi na kraju da ubrza napredak u klinici.“
„Naš pristup lečenju SMA uređivanjem SMN2 sledio je plan odobrenih SMA lekova. Nastavak razvoja našeg osnovnog pristupa za uređivanje trebalo bi da obezbedi dugotrajan genetski tretman za SMA, gde trajna jednokratna izmena nudi velike prednosti u poređenju sa postojećim terapijama, “ kaže Alves, vodeći i ko-korespondentni autor studije. Alves je pomoćnik istraživača u Centru za genomsku medicinu i instruktor neurologije u HMS-u.
Predstoji nekoliko koraka za nastavak razvoja ovih strategija ka jednokratnoj terapiji za SMA, uključujući:
Tim napominje da su njihovi rezultati komplementarni drugoj nedavnoj studiji Arbaba et al, gde su preduzeli sličan pristup da trajno uređuju SMN2 koristeći osnovne urednike za lečenje SMA.
