Alchajmerova bolest (AD) se može podeliti na retku porodičnu AD (fAD) sa ranim početkom i uobičajenu sporadičnu AD sa kasnim početkom (sAD) koja narušava pamćenje i kognitivne funkcije starijih ljudi širom sveta.
Dok je formiranje amiloidnih plakova uobičajena moždana patologija i kod fAD-a i kod sAD-a, genetika fAD-a i sAD-a je različita, i može se tvrditi da mogu biti uključeni različiti mehanizmi patogeneze; stoga treba razmotriti različite strategije lečenja. S tim u vezi, pitanje od milijardu dolara je da li je ciljanje amiloidnih plakova ispravna strategija za lečenje uobičajenog sAD.
U studiji objavljenoj u Neuronu, grupa prof. Čen Jelin iz Interdisciplinarnog istraživačkog centra za biologiju i hemiju, Šangajskog instituta za organsku hemiju Kineske akademije nauka, dala je odgovor na ovo pitanje.
Istraživači su otkrili mehaničku vezu između najčešćeg patogenog faktora rizika za sAD, ApoE4, i genetskih faktora koji izazivaju bolest fAD-a koji direktno promoviše formiranje amiloidnih plakova, obezbeđujući vezu koja nedostaje između uobičajenog sAD-a i retkog fAD-a.
Specifične mutacije u genima koji kodiraju enzime za obradu amiloidnog prekursora proteina (APP), uključujući sam APP i podjedinice cepanja γ-sekretaze (PS1 i PS2), direktno promovišu razvoj fAD-a ubrzavajući formiranje amiloidnih plakova.
Međutim, ~99% uobičajenog sAD sa kasnim početkom ne nosi mutacije u APP ili PS1/2. Nasuprot tome, osobe koje nose dve kopije ApoE4 imaju desetostruko povećan rizik od razvoja sAD sa kasnim početkom u poređenju sa ljudima sa normalnim ApoE3. Druga varijanta, ApoE2, može značajno smanjiti rizik od sAD.
Upečatljiv uticaj različitih varijanti ApoE na razvoj sAD-a je takođe dugotrajna zagonetka u ovoj oblasti jer se sekvence aminokiselina ApoE2, ApoE3 i ApoE4 razlikuju za samo 1-2 aminokiselinska ostatka.
Istraživači su otkrili direktnu i diferencijalnu inhibiciju γ-cepanja APP različitim izoformama ApoE i pokazali kako izomeri ApoE mogu promeniti rizik od razvoja sAD. ApoE2 pokazuje najjaču inhibitornu aktivnost na γ-cepanje APP, dok ApoE4 gubi ovu aktivnost.
Ovaj nalaz obezbeđuje vezu koja nedostaje između gena rizika za fAD i sAD, što sugeriše da je abnormalno γ-cepanje APP uobičajeni patogeni uzrok fAD i sAD. Ova studija sugeriše C-terminalni region ApoE kao supstrat-specifičan inhibitor γ-sekretaze sa terapeutskim potencijalom.
