Procenjuje se da će tokom jednog života srce otkucati 2,5 do 3 milijarde puta bez prestanka. Ipak, mehanika načina na koji srce fizički izvršava ovu funkciju besprekorno, bez greške, minut za minutom, ostaje slabo shvaćena na molekularnom nivou.
Dr Debabrata Dutt, postdoktor u laboratoriji dr Rodžera Krega, i Raula Padrona, profesora radiologije, koristili su kriogenu elektronsku mikroskopiju (krio-EM) da otkriju u precizne detalje molekularna struktura glavne kontraktilne komponente ljudskog srčanog mišića poznate kao debela filamenta.
Objavljeno u časopisu Priroda, istraživanje pokazuje kako je motorni protein odgovoran za kontrakciju — miozin — molekularno organizovan u filamentu. Ovaj nivo detalja bez presedana omogućava naučnicima da shvate kako mutacije u ovoj strukturi dovode do srčane insuficijencije i potencijalno se mogu koristiti za dizajniranje terapija za lečenje defekata u ovoj složenoj mašini.
„Popravljanje srca je kao popravljanje bilo kog fizičkog motora ili mašine; morate da razumete kako je sastavljeno i kako svi delovi međusobno deluju da biste pronašli tačku otkaza – ili u ovom slučaju, osnovni uzrok bolesti. rekao je dr Duta.
Srce kuca zbog interakcije između molekula miozina u debelim filamentima i aktina u tankim filamentima, zbog čega oni klize jedan pored drugog da bi proizveli kontrakciju. Nakon svakog otkucaja, srce se opušta i puni krvlju do sledeće kontrakcije. Mutacije u debelom filamentu mogu poremetiti ovu savršeno vremensku mašineriju, uzrokujući kardiomiopatiju, što dovodi do srčane insuficijencije.
„Motori miozina sa debelim filamentima se stalno kreću. Do sada, jedine slike koje smo mogli da ih snimimo bile su kao mutna fotografija; nije bilo puno detalja koje bismo mogli da razaberemo“, objasnio je dr Krejg. „Sa naprednim krio-EM postrojenjem Medicinske škole, uspeli smo da proizvedemo slike koje su šest puta detaljnije od bilo čega što je ranije prijavljeno.
Debeli filamenti se sastoje od dva proteina pored miozina, titina i cMiBP-C, koji blisko sarađuju. Slike koje je proizvela Dutta otkrile su izuzetno složenu organizaciju i interakcije koje niko nije predvideo. Oni pokazuju kako su miozinske motorne glave, koje stvaraju kontrakciju, pozicionirane u filamentu preko svojih izduženih repova, koji čine kičmu filamenta.
Repovi miozina definišu arhitekturu filamenta, diktiranu vezivanjem za titin, koji funkcioniše kao šablon, dok interakcije glava sa cMiBP-C obezbeđuju potpuno opuštanje srca između otkucaja. Čak i mala neusklađenost ovih struktura može dovesti do manje efikasnosti ili čak srčane insuficijencije.
Prema Krejgu, poznavanje ove arhitekture će pomoći kliničkim istraživačima da se pozabave njenom popravkom, sa nadom da se lekovi mogu dizajnirati da povrate pravilno poravnanje i funkciju.
Ključna komponenta u postizanju ovih uvida bilo je dobijanje uzoraka debelih filamenata iz ljudskih srčanih mišića. Većina studija o strukturi debelih filamenata potiče od beskičmenjaka, koji su, ispostavilo se, daleko drugačije strukturirani od srčanog mišića kičmenjaka.
Koristeći uzorke srčanog mišića dobijene iz laboratorije dr Keneta S. Kembela, profesora kardiovaskularne medicine na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Kentakiju, Dutta je uspeo da izoluje i prečisti debele filamente u uslovima koji odgovaraju fazi relaksacije srčani ciklus.
