Kao krošnje drveća koje sežu visoko u nebo da osete sunčevu svetlost, naši senzorni neuroni – čija je uloga da prikupljaju informacije o tome šta se dešava u telu i oko njega – rastu dugačka, zamršena proširenja poznata kao aksoni. Ove ekstenzije se šire po celom telu, prenoseći različite senzacije kao odgovor na različite stimuluse. Ali ko je stalni baštovan koji se stara da ove ekstenzije ne podivljaju tokom vremena?
U istraživanju objavljenom u Cell Reports, prof. Avraham Iaron i njegov tim u odeljenjima za biomolekularne nauke i molekularne neuronauke na Veizmann institutu za nauku otkrili su regulatorni protein koji je odgovoran za negovanje nervnih završetaka. Nalazi studije, koji bacaju svetlo na mehanizme koji regulišu našu osetljivost na bol, mogli bi da pomognu da se otvori put ka razvoju novih metoda za upravljanje hroničnim bolom.
Ćelijska tela senzornih neurona su postavljena uz kičmu i, da bi pravilno obavljali svoj posao, svaki od njih izrasta po jedan akson koji se prilikom stvaranja deli na dva dela: jedna grana raste u pravcu centralnog nervnog sistema, dok drugo se proteže na različite delove tela.
Ovi aksoni mogu biti neverovatno dugi; najduži od njih se proteže od osnove kičme do nožnih prstiju. Kada stignu do spoljašnjih slojeva kože, oni se još više cepaju na zamršene „krošnje drveća“ koje prate toplotu, bol, dodir i druge nadražaje.
U studiji iz 2013. godine, Jaronova istraživačka grupa je otkrila da je jedan od regulatornih proteina ćelijskog skeleta, poznat kao Kif2a, potreban za orezivanje aksona tokom razvoja nervnog sistema u embrionima miša, i da odsustvo ovog proteina stvara višak aksona u tkivu embrionalne kože.
U novoj studiji, tim koji je vodio student istraživač Svagata Dei ispitao je šta se dešava kod odraslih miševa. Istraživači su se prvo pozabavili velikim izazovom: miševi ne mogu da prežive bez gena koji kodira ovaj regulatorni protein, tako da su naučnici morali da genetski konstruišu miša u kome je gen Kif2a utišan samo u senzornim neuronima.
Koristeći ove genetski modifikovane miševe, istraživači su otkrili da protein Kif2a nastavlja da deluje kao baštovan čak i nakon rođenja, i pokazali su da njegovo odsustvo dovodi do rasta „korova“: svaki roditeljski akson se podelio na više ćerki.
Istraživači su identifikovali blagi porast gustine aksona u koži mesečno starih miševa kojima je nedostajao gen koji kodira Kif2a; posle tri meseca situacija se pogoršala. Naučnici su zaključili da aktivnost proteina igra važnu ulogu u senzornim neuronima tokom života i da posledice odsustva proteina postaju sve očiglednije sa godinama.
Ali da li odsustvo proteina utiče na osetljivost na stimuluse i bol? „U prvom mesecu nakon rođenja, miševi nisu otkrili preosetljivost na stimuluse u različitim eksperimentima koje smo sproveli, uprkos manjem povećanju gustine senzornih aksona u njihovoj koži“, objašnjava Jaron.
„Međutim, nakon tri meseca su pokazali preosetljivost na bol i toplotu, a intenzitet njihovog odgovora na ove stimuluse se povećao, kao i dužina ovog odgovora, dok je osetljivost na dodir ostala nepromenjena.“
Da bi ispitali da li je ova preosetljivost na bol povezana sa strukturnom promenom završetaka aksona, Dei i kolege su udružili snage sa istraživačima Hebrejskog univerziteta u Jerusalimu – prof. Alekander Binshtok i dr Omer Barkai, student istraživanja u njegovoj laboratoriji—koji su razvili kompjuterski model koji oponaša odnose između strukturnih promena i nervne aktivnosti.
Model je sugerisao da promene u strukturi završetaka aksona kod mutantnih miševa mogu da objasne i intenzivniji odgovor na stimuluse i produženo vreme tog odgovora.
Da bi potvrdili svoje nalaze, istraživači su genetski konstruisali miševe kod kojih je regulatorni protein bio odsutan samo u onim senzornim neuronima koji izražavaju receptor za koji se zna da je uključen u osećanje bola: receptor za kapsaicin, isto jedinjenje koje daje čili papričice toplotu. Kada su ovi neuroni aktivirani, miševi su pokazali preosetljivost i ponašali se na način koji je ukazivao na povećan nivo bola.
Najiznenađujući nalaz, međutim, došao je šest meseci nakon rođenja: iako je gustina završetaka aksona ostala visoka, preosetljivost na bol je nestala. „Većina istraživača koje smo konsultovali nije razumela zašto smo ponovo ispitivali miševe nakon šest meseci“, kaže Jaron.
„Na kraju, međutim, ovo ponovljeno ispitivanje je otkrilo da, tokom vremena, telo aktivira pametan kompenzacioni mehanizam, dizajniran da obuzda prekomerne završetke aksona na koži smanjujući njihovu osetljivost.
Da bi razumeli kako funkcioniše ovaj kompenzacioni mehanizam, istraživači su sekvencirali molekule RNK-a iz senzornih neurona miševa u različitim godinama i mapirali promene u nivoima ekspresije različitih gena. Otkrili su da kada su miševi navršili šest meseci, došlo je do pada ekspresije nekoliko proteina koji igraju ključnu ulogu u prenošenju osećaja bola. Koristeći kompjuterski model, pokazali su da su ove promene u nivoima ekspresije dovoljne da kompenzuju preosetljivost izazvanu viškom završetaka aksona.
„Iako utišavanje regulatornog proteina dovodi do povećanja osetljivosti na bol u kratkom roku, može se desiti da, zahvaljujući kompenzatornom mehanizmu, možemo postići smanjenje ove osetljivosti na duži rok“, objašnjava Jaron.
„Ono što smo otkrili je neka vrsta ‘terapije izloženosti’, pri čemu produženo izlaganje bolu dovodi do desenzibilizacije na stimulus koji izaziva bol. Bolje razumevanje ovog kompenzacionog mehanizma moglo bi olakšati buduće studije koje imaju za cilj da donesu olakšanje ljudima koji pate od hronični bol“.
