Anoreksija nervoza (AN) je najsmrtonosnija psihijatrijska bolest osim poremećaja upotrebe opioida, sa oskudnim efikasnim opcijama lečenja. Nova studija istraživača sa Jejla otkriva potencijalni novi terapeutski lek za ovaj poremećaj, kao i za anoreksiju izazvanu rakom i druge poremećaje raspoloženja.
Dok naučnici još uvek ne razumeju molekularne mehanizme koji leže u osnovi anoreksije, tim predvođen glavnim istraživačem Jingkunom Huangom, doktorom medicine, profesorom akušerstva, ginekologije i reproduktivnih nauka na Medicinskom fakultetu Jejla, otkrio je da je mali sintetički molekul nazvan Bobcat339 značajno je oslabio AN, kao i povezana anksioznost i depresivno ponašanje, u modelu miša, uzrokujući malo neželjenih efekata.
Tim se nada da su nalazi, objavljeni u Proceedings of the National Academi of Sciences, korak ka razvoju novih i sigurnih terapija.
„Ovaj mali molekul, Bobcat339, može ublažiti AN u modelu miša“, kaže Huang. „Dakle, predlažemo da bi takođe mogao biti efikasan u lečenju AN kod ljudi i možda anoreksije izazvane rakom i povezanih poremećaja raspoloženja.“
Otkriće Bobcat339, kaže Huang, bilo je „slučajno“. Proučavala je protein nazvan TET3, član porodice proteina TET (TET1/2/3), u kontekstu dijabetesa tipa 2 i otkrila je 2020. da je njegova ekspresija povećana u jetri pacijenata sa dijabetesom. Kroz isporuku genetskog materijala poznatog kao male interferirajuće RNK (siRNA) koje su ciljale TET3 posebno na jetru miševa, njen tim je otkrio da oni mogu umanjiti dijabetes tipa 2 na životinjskim modelima.
Zatim je Huang saznao da je Bobcat339 inhibitor TET proteina. Zaintrigirana, nadala se da bi to mogao biti dobar molekul za lečenje dijabetesa tipa 2. Na njeno iznenađenje, nakon što su progutali Bobcat339 kroz vodu za piće, miševi nisu postali bolji. „Miševi su počeli da jedu kao ludi – hiperfagija“, kaže Huang. „U početku je ovo bilo tako razočaravajuće.“
Ali put kojim je Bobcat339 prošao kroz tela miševa doveo je do ključnog otkrića. Nakon što je Huangov tim nahranio miševe molekulom, otkrili su da je i on putovao do mozga, gde je regulisao TET3 interakcijom sa AgRP neuronima. Ova grupa neurona, smeštena u hipotalamusu, igra značajnu ulogu u regulisanju hranjenja, potrošnje energije i drugih složenih ponašanja uključujući anksioznost, depresiju i kompulzivno ponašanje.
„Ovi neuroni su veoma važni ne samo za regulisanje unosa hrane, već i za raspoloženje“, kaže koautor rada Tamas Horvath, DVM, dr. akušerstva, ginekologije i reproduktivnih nauka.
Ovo je dovelo do još jedne publikacije, u Journal of Clinical Investigation, u kojoj su timovi Huanga i Horvatha koristili CRISPR obaranje TET3 posebno u AgRP neuronima kod miševa i otkrili ovo izazvano hiperfagiju, kao i anti-anksioznost i antidepresivne efekte. Ovo je podstaklo interesovanje timova za korišćenje Bobcat339 za obaranje TET3 i lečenje potpuno drugačijeg stanja – AN.
AN karakteriše smanjen unos hrane, niska telesna težina i opsesivno-kompulzivna aktivnost poput prekomernog vežbanja, kao i poremećaji raspoloženja kao što su depresija i anksioznost. Poznato je da je teško lečiti. Čak i nakon što se pacijenti oporave u smislu unosa hrane, telesne težine i nivoa vežbanja, problemi sa raspoloženjem često traju. Stanje se može lečiti psihoterapijom i nutritivnom podrškom, ali ove intervencije imaju nisku efikasnost i visoku stopu relapsa. Nema dostupnih lekova za AN.
Model anoreksije zasnovan na aktivnostima je dobro uspostavljen model u kojem se miševi drže u aparatu sa pokretnim točkom. Uskraćivanjem hrane miševima i stavljanjem na raspolaganje samo dva sata dnevno tokom tri dana, istraživači mogu izazvati ponašanje anoreksije. Miševi brzo smanjuju unos hrane, gube telesnu težinu i pokazuju opsesivno-kompulzivno ponašanje u trčanju. Nakon tri dana, istraživači nastavljaju normalno hranjenje.
Huangov tim je izvršio merenja i tokom restriktivnog perioda i perioda oporavka. Miševi kojima je davan Bobcat339 intraperitonealnim injekcijama pokazali su značajno veći unos hrane i niže kompulzivno trčanje točkova od netretiranih miševa tokom restriktivnog perioda. Nakon nastavka normalnog hranjenja, iako su miševi u netretiranoj kontrolnoj grupi povratili svoju telesnu težinu, i dalje su pokazivali depresivno i anksiozno ponašanje.
„Kod ljudi, AN se obično manifestuje tokom puberteta, ali problemi sa raspoloženjem često traju i tokom odraslog doba. Slična stvar se desila i sa našim modelom miša“, kaže Huang.
Nasuprot tome, miševi tretirani Bobcat339 pokazali su manje ovih ponašanja. „Ovaj mali molekul pomaže miševima da održe unos hrane, održe telesnu težinu i inhibiraju kompulzivno ponašanje“, kaže ona. „Ovaj lek takođe radi na ublažavanju anksioznog i depresivnog ponašanja.“
Tim se nada da bi molekul takođe mogao biti koristan u lečenju ljudi koji se bore sa anoreksijom nervozom, kao i onih koji se bore sa poremećajima raspoloženja. Za razliku od tipičnih antidepresiva, za koje mogu biti potrebne nedelje da stupe na snagu, otkriveno je da Bobcat339 poboljšava probleme povezane sa raspoloženjem za samo jedan dan. Tim takođe planira da sprovede buduće studije koje će proceniti njegovu sposobnost da ublaži anoreksiju i depresiju izazvanu rakom.
