Tim istraživača Dana-Farber Instituta za rak otkrio je da podskup mijeloidne i limfoidne leukemije zavisi od molekularnog kompleksa zvanog PI3Kgamma za preživljavanje. Studija pruža i mehaničke i pretkliničke dokaze koji podržavaju brzo pokretanje kliničkih ispitivanja za pacijente sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) kako bi se testirao postojeći lek koji inhibira kompleks, nazvan eganelisib, kako sam tako i u kombinaciji sa najčešće korišćenom hemoterapijom AML, citarabinom. Studija je objavljena u časopisu Priroda.
„S obzirom na ono što smo primetili, možemo vrlo brzo da pređemo na uzimanje ovih lekova, za koje se čini da su bezbedni i dobro se tolerišu, pacijentima sa AML“, kaže glavni istraživač Andrev Lane, MD, Ph.D., kliničar-naučnik u programu leukemije odraslih u Dana-Farberu. „Planiramo klinička ispitivanja koja će, nadamo se, početi u narednoj godini.“
Lečenje AML je uznapredovalo u poslednjoj deceniji, ali većina pacijenata na kraju ima relaps nakon lečenja. Terapije koje ciljaju na mutacije povezane sa AML-om pružile su opcije za podgrupe pacijenata, iako se rak na kraju razvija da bi izbegao terapiju.
Dana-Farberov tim je imao drugačiji pristup traženju terapeutskih ciljeva. Umesto da se fokusira na mutacije, prvi autor Kingiu Luo, MD, Ph.D., naučni saradnik u Laneovoj laboratoriji, koristio je CRISPR interferenciju u čitavom genomu za traženje gena na koje se AML ćelije oslanjaju da rastu.
Našao je obećavajući pogodak. Podskup ćelija leukemije oslanjao se na gen koji se zove PI3KR5 da bi preživeo. Taj gen proizvodi važan deo kompleksa PI3Kgamma.
Ovaj pogodak je bio atraktivan delom zato što je kompleks PI3Kgamma proučavan ranije, ali ne u AML. Pored toga, već je postojao lek da ga inhibira. Ovaj lek, eganelisib, testiran je u ispitivanjima za određene solidne tumore kako bi se poboljšala imunoterapija raka.
Međutim, ono što su Luo i Lane otkrili bio je potpuno drugačiji mehanizam delovanja u kome bi lek mogao da deluje direktno na ćelije leukemije kako bi zaustavio njihov rast.
Da bi potvrdio ovu hipotezu, tim je lečio životinjske modele koji sadrže ksenografte leukemije dobijene od pacijenata sa eganelisibom. Otkrili su da su se ksenotransplantati leukemije za koje se predviđalo da su veoma zavisni od PI3Kgamma smanjili, a životinjski modeli su preživeli duže kada su lečeni eganelisibom.
Gledajući podatke Atlasa genoma raka (TCGA), tim je otkrio da pacijenti sa AML za koje se predviđa da će biti osetljivi na eganelisib ne rade tako dobro u smislu preživljavanja na postojećim terapijama u poređenju sa onima sa negativnim biomarkerima. Ovaj nalaz sugeriše da ova grupa pacijenata, koja se može identifikovati po visokim nivoima ekspresije PI3KR5, ima potrebu za novim lekovima i potencijalno bi mogla imati koristi od lečenja eganelisibom.
„Ovo je lek koji je spreman za testiranje kod pacijenata sa AML“, kaže Lejn. „Već je korišćen u kliničkim ispitivanjima za mnoge pacijente sa čvrstim tumorima.“
Luo, koji je inicirao ovo istraživanje kako bi poboljšao postojeće terapije za AML, takođe je lečio životinjske modele leukemije samo citarabinom i eganelisibom plus citarabinom. Tim je otkrio da su oni koji su lečeni kombinacijom eganelisiba i citarabina preživeli duže od onih koji su lečeni samo citarabinom, bez obzira na osetljivost leukemije samo na inhibiciju PI3Kgama.
Zapažanja su pokazala da su ova dva leka delovala sinergistički. Luo je istražio i otkrio da PI3Kgamma, kada je inhibiran, takođe dovodi do supresije metaboličkog procesa ćelija leukemije koji se naziva oksidativna fosforilacija (OKSPHOS). Ćelije leukemije zavise od OKSPHOS-a za energiju, a supresija OKSPHOS-a može dovesti do njihove smrti.
Luo je takođe otkrio da ćelije leukemije koje prežive standardni tretman citarabinom imaju tendenciju da više zavise od PI3Kgamma nego što su bile pre lečenja. Ove preživele ćelije leukemije – koje su uzrok relapsa AML – mogle bi biti ranjive na kombinovanu terapiju sa eganelisibom i citarabinom.
„Želimo sinergiju, gde se dva leka spajaju jedan sa drugim“, kaže Luo. „Kroz inhibiciju PI3Kgamma, eganelisib ima ovaj nizvodni efekat supresije energetskog puta važnog u relapsu AML-a.“
Tim je sada fokusiran na dizajniranje kliničkih ispitivanja za pacijente.
„Ova studija pruža naučno obrazloženje za kliničku primenu i takođe nam pomaže da razumemo gde se otkrića primenjuju na potrebe naših pacijenata“, kaže Lejn. „Dana-Farber je jedno od jedinstvenih mesta gde možete preći od molekularne biologije u laboratoriji do testiranja na modelima zasnovanim na uzorcima pacijenata, a zatim do brzog pokretanja kliničkog ispitivanja na osnovu ove nauke.“
