Tim istraživača sa Univerziteta u Kaliforniji, Irvine, otkrio je prve kristalne strukture domena botulinum neurotoksina E (BoNT/E) koji se vezuje za receptore u kompleksu sa njegovim ljudskim neuronskim receptorima, sinaptičkim vezikulskim glikoproteinom 2A (SV2A). Ova struktura i drugi nalazi u novoj studiji mogli bi da se iskoriste za projektovanje novih varijanti BoNT/E sa modifikovanim specifičnostima prema različitim izoformama SV2 za novi klinički razvoj.
Objavljena u Nature Communications, studija pod naslovom „Strukturna osnova za prepoznavanje botulinum neurotoksina E proteina sinaptičkih vezikula 2“ otkriva novu 3D strukturu koja pokazuje kako BoNT/E istovremeno prepoznaje oba specifična proteinska segmenta i N-glikan svog domaćina. receptor SV2A za efikasno neuronsko vezivanje i uzimanje.
Ovaj mehanizam se razlikuje od načina na koji BoNT/A (npr. Botoks) ili BoNT/B (npr. Miobloc) prepoznaju svoje ljudske receptore. Pored toga, nalazi tima pokazuju kako je BoNT/E u stanju da otkrije suptilne razlike u primarnim sekvencama tri blisko povezane SV2 izoforme, što rezultira visokom selektivnošću prema SV2A i SV2B, ali ne i SV2C, kao njegovim receptorima.
„Budući da su i BoNT/E i BoNT/A privezak na ljudskom SV2 kao receptorima da se ušunjaju u neurone, nekada smo verovali da treba da koriste istu taktiku. Iznenađujuće, naša nova kristalna struktura otkriva da oni, u stvari, koriste različite mehanizme za prepoznaju SV2 za ulazak u ćeliju, što bi delimično moglo objasniti jedinstvene farmakološke i kliničke profile BoNT/E“, rekao je dr Rongšeng Jin, profesor na Odseku za fiziologiju i biofiziku na Medicinskom fakultetu UCI.
„Nalazi našeg tima takođe pružaju nove uvide u to kako BoNT/E uspeva da selektivno prepozna SV2A i SV2B preko SV2C kao receptore, dok bi BoNT/A mogao da koristi sve tri SV2 izoforme. To sugeriše da BoNT/E i BoNT/A mogu ciljati različite podskupove ljudskih tkiva i ćelija koje izražavaju različite količine SV2A, 2B i 2C, što takođe može doprineti njihovim različitim biološkim svojstvima.Nova 3D struktura koja je ovde prikazana može poslužiti kao nacrt za naučnike na terenu za projektovanje novih BoNT/E varijanti sa modifikovanim specifičnostima prema različitim izoformama SV2 za novi klinički razvoj“, rekao je Jin.
BoNT/E, zajedno sa BoNT/A i BoNT/B, su tri glavna uzroka ljudskog botulizma. Uprkos tome, BoNT/A i BoNT/B su odobreni lekovi za bezbroj terapeutskih i estetskih upotreba, uključujući Botoks, Disport, Kseomin, Jeuveau, Dakkifi i Miobloc. Zbog svojih jedinstvenih farmakoloških i kliničkih profila, BoNT/E je privukao sve veće terapeutsko interesovanje i trenutno je u kliničkim ispitivanjima za indikacije koje mogu imati koristi od bržeg početka delovanja i kraćeg trajanja BoNT/E.
Trenutno, globalnom tržištu BoNT vrednom više milijardi dolara skoro isključivo doprinose proizvodi zasnovani na BoNT/A. Pored proširenja ka lečenju novih indikacija korišćenjem BoNT/A, postoje hitne potrebe za razvojem novih BoNT proizvoda zasnovanih na drugim serotipovima toksina i/ili proteinskom inženjeringu kako bi se proširio terapeutski pejzaž. UC je prijavio patent o upotrebi strukturalnih informacija opisanih u ovom radu i drugim neobjavljenim nalazima inženjeru BoNT/E za terapeutske i kozmetičke aplikacije.
