Većina bolesti je uzrokovana proteinima koji su izmakli kontroli. Nažalost, do sada su konvencionalni lekovi bili u stanju da zaustave samo deo ovih izazivača nevolja. Nova klasa lekova poznatih kao PROTAC ima veliko obećanje u farmaceutskim istraživanjima.
Oni obeležavaju proteine za ciljanu degradaciju pomoću sopstvenog sistema za uklanjanje proteina ćelije. Istraživačke grupe koje predvode Herbert Valdman sa Instituta za molekularnu fiziologiju Maks Plank (MPI) i Georg Vinter iz CeMM, Istraživačkog centra za molekularnu medicinu Austrijske akademije nauka u Beču, sada su otkrile novi način obeležavanja patološki izmenjenih proteina. za degradaciju koristeći PROTAC strategiju.
Ovo ima potencijal da u velikoj meri proširi ranije veoma ograničen opseg opcija označavanja i otkrije nove mogućnosti za ciljanu degradaciju proteina u specifičnim tkivima.
Mnogi od današnjih lekova su mali, jednostavni molekuli. Obično deluju tako što regulišu aktivnost proteina uključenih u patološki poremećene procese — što je upravo ono što njihov razvoj čini izuzetno komplikovanim.
Shodno tome, za svaki protein mora da se razvije visoko prilagođen molekul, kako bi se uklopio u odgovarajuću bravu — aktivni centar proteina — poput ključa visoke bezbednosti. Međutim, proteini koji su aktivno uključeni u patološki poremećene procese čine samo deo proteina povezanih sa bolešću. Kao rezultat toga, mnogi proteini se još uvek smatraju terapeutski „nelekovitim“.
Većina proteina koji se ne mogu lečiti su ubedljive mete u istraživanju raka. Možda je najistaknutiji među njima mali Ras protein. Jedna mala promena u Ras je dovoljna da nepovratno prebaci prekidač za rast ćelija na „uključeno“—sa ozbiljnim posledicama: ćelije se razmnožavaju brzo i nekontrolisano. Ras mutacije se javljaju u skoro četvrtini svih tumora.
U revolucionarnoj studiji iz 2013. godine, tim istraživača na čelu sa Herbertom Valdmanom iz MPI u Dortmundu razvio je novu strategiju da Ras, koji se ranije smatrao nelekovitim, učini da se može drogirati: umesto da direktno ciljaju Ras, istraživači su koristili posebno razvijen molekul da spreče pomoćni protein PDEd, manipulišući transportom, a time i aktivnošću Ras u ćeliji. Međutim, istraživači nisu uspeli u potpunosti da zaustave aktivnost Rasa koja izaziva rak.
Samo dve godine nakon Valdmanovog rada, američki istraživači su razvili obećavajuću novu klasu lekova za eliminaciju patoloških proteina: oni su poznati kao PROTAC (proteoliza ciljane himere). Ova jedinjenja efikasno otimaju sopstveni sistem uklanjanja proteinskog otpada u telu. Veliki molekul sastavljen od dva kraka hvata ciljni protein na jednoj strani i E3 ligazu sistema otpada proteina na drugoj, što podstiče otpadni sistem da odloži patološki protein.
„To je genijalno, zaista izvanredno naučno dostignuće“, kaže Valdman. „Umesto da inhibiraju enzimsku aktivnost ciljnog proteina u složenom procesu, PROTAC-ovi samo treba da se vežu za svoju metu sa visokom selektivnošću. Teoretski, ovaj princip je univerzalno primenljiv na sve proteine, uključujući naš Ras transporter PDEd, kao što smo uspešno pokazao u našem sadašnjem radu“, zaključuje on.
Hemičari Valdmann i Vinter, zajedno sa svojim timovima, stvorili su novi PROTAC koji se sastoji od PDEd inhibitora koji su razvili. Oni su povezali inhibitor sa dobro proučenim molekulom za koji je poznato da upozorava na drugi sistem razgradnje koji takođe može da obrađuje veće ćelijske komponente. Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Communications.
„Međutim, naši ekrani su otkrili da umesto da aktivira ono što nazivamo makroautofagijom, naš PROTAC aktivira sistem razgradnje proteina“, kaže Georg Vinter. On objašnjava: „Ono što je posebno interesantno je da naš PROTAC vezuje novu ligazu koja do sada nije bila dostupna PROTAC strategiji.
Trenutno, praktično postoje samo dve E3 ligaze koje se mogu koristiti kao mesta vezivanja za PROTAC. Međutim, u našim telima postoji više od 600 E3 ligaza. A neki od njih su prisutni samo u vrlo specifičnim tkivima. „Ligaze specifične za tkivo mogu se koristiti za specifičnu kontrolu mesta aktivnosti leka“, kaže Valdman, gledajući u budućnost.
„Naše prilično slučajno otkriće omogućava dalje biološko i medicinsko-hemijsko istraživanje ligaza koje smo pronašli. Ovo bi moglo pomoći da se proširi opseg farmaceutski upotrebljivih PROTAC-a i, jednog dana, omogući ciljana degradacija proteina u specifičnim tkivima“, zaključuje on.
