Istraživači su otkrili novi sistem signalizacije stresa koji omogućava ćelijama bakterija da se prilagode i zaštite od imunog sistema i određenih antibiotika.
Primećeno je da enzim, RlmN, direktno oseća hemijske i ekološke stresove i brzo signalizira proizvodnju drugih proteina koji omogućavaju bakterijskoj ćeliji da se prilagodi i preživi. Ovo revolucionarno otkriće RlmN kao senzora stresa otkrilo je novi mehanizam antimikrobne rezistencije koji se može usmeriti na razvoj lekova.
Sve žive ćelije imaju senzore koji detektuju promene životne sredine — kao što su reaktivne vrste kiseonika (ROS) ili slobodni radikali — uzrokovane ćelijskim stresom ili metabolizmom. Prema dobro poznatoj centralnoj dogmi molekularne biologije, ovo se postiže korišćenjem sistema u dva koraka koji se sastoji od transkripcije i translacije. To znači da se geni transkribuju u RNK (mRNK), koje se zatim prevode na ribozome transferom RNK (tRNK) da bi se proizveli proteini — funkcionalni gradivni blokovi ćelija.
Najnovije istraživanje dolazi od Interdisciplinarne istraživačke grupe (IRG) za antimikrobnu rezistenciju (IRG) u Singapur-MIT Alijansi za istraživanje i tehnologiju (SMART), istraživačkom preduzeću MIT-a u Singapuru, u saradnji sa Singapurskim centrom za inženjerstvo životnih nauka o životnoj sredini (SCELSE), Tehnološki univerzitet Naniang Singapur i Tehnološki institut Masačusetsa (MIT),
SMART AMR otkriće sistema RlmN ilustruje da ćelije poseduju mnogo brži mehanizam za ćelijske odgovore. Ova prečica je prvi primer direktne veze između senzorskog sistema i mašinerije za prevođenje za generisanje proteina za borbu protiv ROS.
U radu pod naslovom „Enzim za modifikaciju RNK direktno oseća reaktivne vrste kiseonika za translacionu regulaciju u Enterococcus faecalis“, objavljenom u Nature Communications, istraživači dokumentuju svoje otkriće RlmN kao senzora stresa za ROS u Enterococcus faecalis — uobičajenoj bakteriji koja se nalazi u ljudska creva koja mogu izazvati razne infekcije, pri čemu su infekcije urinarnog trakta povezane sa kateterom najzastupljenije.
Otkrili su da kada je RlmN potisnut u kontaktu sa ROS, to dovodi do selektivne proizvodnje proteina otpornosti i drugih puteva povezanih sa otpornošću na antimikrobne lekove za koje je poznato da se javljaju tokom bakterijskih reakcija na stres. Inhibicija RlmN stoga predstavlja signalni mehanizam za bakterijsku rezistenciju na lekove i imunološku evaziju, pošto ROS indukuju određeni antibiotici i ljudske imune ćelije.
Otkriće je napravljeno korišćenjem sofisticirane tehnologije masene spektrometrije razvijene u SMART-u i MIT-u kako bi se istovremeno identifikovalo svih 50 različitih modifikacija ribonukleinskih kiselina (RNA) u bakterijama. Ovaj pristup im je omogućio da posmatraju promene u ponašanju ćelije ili mutacije obrazaca koje se ne mogu otkriti kada se proučavaju pojedinačno.
Koristeći ovaj alat, istraživači su izložili ćelije E. faecalis niskim, netoksičnim dozama različitih antibiotika i toksičnih hemikalija koje proizvodi imuni sistem. Otkrili su da se samo jedna od 50 modifikacija promenila — hemikalija koja se zove 2-metiladenozin (m2A) se smanjila. Pošto se znalo da ovu modifikaciju pravi RlmN kod drugih bolje proučavanih bakterija, istraživači SMART AMR-a su dokazali da je i to bio slučaj kod E. faecalis i nastavili da pokazuju kako je inaktivira ROS.
„Ovo je prvi put da je pronađena direktna veza između ROS-a i RlmN-a, i to može biti korak napred u razvoju novih tretmana za bakterijske infekcije. Razumevanjem kako RlmN funkcioniše i različite načine na koje bakterije reaguju na stres, mogli bismo otkrijte druge senzore stresa koji se oslanjaju na slične mehanizme“, rekao je profesor Peter Dedon, glavni istraživač u SMART AMR-u, profesor MIT-a i ko-korespondentni autor rada.
„Bakterije su neverovatno prilagodljive i mogu evoluirati da se odupru lekovima koji su dizajnirani da ih ubiju. Ova rastuća otpornost je tiha pandemija koja predstavlja globalnu pretnju javnom zdravlju jer smanjuje efikasnost postojećih antibiotika i povećava stopu smrtnosti od infekcija.“
„Dakle, razumevanje mehanizama koje bakterije koriste da se prilagode protiv stresora pomaže istraživačima da razviju nove i nove terapije za borbu protiv AMR-a. U napredovanju, SMART AMR će raditi na sticanju sveobuhvatnog razumevanja ovog novog mehanizma odgovora na stres i moguće rezistencije na lekove“, rekao je dr. Lee Vei Lin, glavni istraživač u SMART AMR i prvi autor rada.
Pošto su nova rešenja sa velikim uticajem za borbu protiv AMR-a glavni prioritet za poboljšanje javnog zdravlja, razumevanje mehanizama preživljavanja bakterijskog stresa je važan korak napred za naučnu zajednicu. Razumevanjem ovih mehanizama adaptacije ćelija i preživljavanja, istraživači mogu dizajnirati lekove koji sprečavaju reakciju adaptacije i osiguravaju da patogeni zadrže svoju osetljivost na antibiotike.
