Nedavni napredak u razumevanju molekularne osnove receptora prostaglandina D2 (DP2) ima značajne implikacije za razvoj novih antiinflamatornih i antialergijskih terapeutika. DP2, kao receptor povezan sa G proteinom, igra ključnu ulogu u posredovanju alergijskih odgovora i upale. Međutim, klinička primena nekoliko lekova ciljanih na DP2 ostaje ograničena.
U studiji objavljenoj u PNAS-u, istraživački tim koji predvode Eric H. Ksu (Ksu Huakiang) i Vu Canrong sa Šangajskog instituta Materia Medica (SIMM) Kineske akademije nauka predstavio je strukture krio-elektronske mikroskopije (krio-EM) kompleksa apo DP2-Gi, DP2-Gi kompleksa vezanog za endogeni ligand PGD2 i DP2-Gi kompleks vezan za indometacin, ligand za koji se zna da favorizuje signalizaciju β-arestina.
Ove strukture su otkrile različite načine vezivanja i pružile kritičan uvid u aktivaciju i signalizaciju receptora, naglašavajući ulogu interakcija lipida.
Koristeći napredne krio-EM tehnike, istraživači su rešili strukture različitih kompleksa DP2-Gi u visokim rezolucijama, posebno u rasponu od 2,3 A do 2,8 A. Oni su identifikovali mesto vezivanja fosfolipida na interfejsu proteina DP2-G, koji modulira interakcije između DP2 i G proteina. Ova regulacija lipida igrala je ključnu ulogu u uticaju na stanje aktivacije receptora i signaliziranje ishoda.
Istraživači su otkrili da PGD2 prvenstveno aktivira DP2 preko Gαi signalnog puta, dok indometacin prvenstveno aktivira put β-arestina. Ova signalna pristrasnost je dalje razjašnjena kroz funkcionalne testove i simulacije molekularne dinamike, demonstrirajući jedinstvene farmakološke profile oba liganda.
Studija otvara put za racionalno dizajniranje sigurnijih i efikasnijih lekova protiv alergija. Razumevanjem kako interakcije lipida regulišu aktivnost DP2, istraživači mogu razviti ciljane terapije koje minimiziraju neželjene efekte.
