Nazofaringealni karcinom (ili NPC) je retka vrsta raka koja pogađa epitelno tkivo nazofarinksa, gornji deo grla iza nosne šupljine. Među tri glavna podtipa NPC-a, ne-keratinizirajući nediferencirani skvamozni karcinom je endemičan za regione južne Kine i jugoistočne Azije, sa snažnom asocijacijom na infekciju Epstein-Barr virusom (ili EBV).
EBV, takođe poznat kao humani tumorski virus, je dvolančani DNK virus koji je povezan sa različitim vrstama raka, kao što su Burkitov limfom, T-ćelijski limfom i rak želuca. EBV genomi uglavnom preživljavaju autonomno kao epizomi ili ekstrahromozomska DNK (ecDNK) vezivanjem za hromozom domaćina u jezgru.
Većina EBV genoma je potisnuta metilacijom njihove DNK i na taj način izražava ograničene gene. Međutim, kada EBV inficira domaćina, on cilja na heterohromatin domaćina (kondenzovani oblik DNK) i aktivira mnoge latentne gene domaćina i viruse koji promovišu formiranje tumora.
„Infestacija pojačivača“ ili aktivacija potisnutih pojačivača (DNK-regulatorni elementi koji aktiviraju transkripciju gena ili gena) u genomu domaćina, jedan je od mnogih načina za preoblikovanje genoma domaćina pomoću EBV-a. Iako su interakcije EBV-ćelija domaćina proučavane kod mnogih karcinoma povezanih sa EBV, genomska interakcija među vrstama i posledične promene hromatina u NPC nisu dokazane.
U studiji objavljenoj eBioMedicine, profesor Atsushi Kaneda sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Čiba, Japan, i vanredni profesor Melissa Jane Fullvood sa Škole bioloških nauka, Naniang Technological Universiti, Singapur (NTU Singapur), pokušali su da popune ovo znanje jaz tako što su sproveli kolaborativno istraživanje sa svojim kolegama i naučnicima sa Univerziteta Kanazava i Medicinskog fakulteta Univerziteta Hamamatsu, Japan, i sa Medicinskog fakulteta Duke-NUS, Singapur.
Objašnjavajući motivaciju iza ove studije, vanredni profesor Fulvud objašnjava: „Mislio sam da bi bilo od velike pomoći ako bismo mogli da razjasnimo molekularne mehanizme razvoja raka i uspostavimo nove terapeutske strategije koje ciljaju ne samo na resektabilne karcinome, već i na neuhvatljive, metastatske ili rekurentne karcinome. “
Da bi obavili ovo ispitivanje, dr Harue Mizokami i kolege su sproveli Hi-C, 4C-sek, CHIP-sek i RNA-sek analize da bi temeljno razumeli epigenomsko preoblikovanje i genetsku disregulaciju koristeći C666-1 EBV (+)-NPC ćelijske linije , NP69T ovekovečene epitelne ćelije nazofarinksa, uzorci kliničke NPC biopsije i in vitro EBV infekcija u humanim EBV (-) ćelijskim linijama HK1 i NPC-TV01.
U C666-1, primećeno je da su EBV genomi interagovali sa genomom domaćina prvenstveno u regionima bogatim AT, genima siromašnim regionima, koji se nazivaju regioni interakcije sa EBV ili EBVIR, a koji su bili locirani unutar neaktivnog B odeljka heterohromatina domaćina.
Štaviše, koristeći Hi-C i CHIP-sek, otkrili su da EBV ecDNK može opustiti neaktivne B odeljke aktiviranjem pojačivača u NPC ćelijama. Štaviše, identifikovani EBVIR-ovi su pokazali značajno više nivoe promena histonskog proteina u poređenju sa NP69T, potvrđujući restrukturiranje genoma. Gore navedeni nalazi su takođe potvrđeni u uzorcima kliničke NPC biopsije.
Štaviše, aberantna aktivacija pojačivača ili ponovno ožičenje genoma rezultiralo je neregulisanom ekspresijom gena. Hi-C analiza je identifikovala H3K4me3(+) kao jedan od glavnih gena na koje utiču epigenomske promene EBV-domaćina.
Potvrđujući gornji nalaz, RNA-sek analiza ćelija NP69T i C666-1 otkrila je povećanu ekspresiju 14 H3K4me3(+) gena u C666-1. EBVIR-ovi su promenili ekspresiju ciljnih gena PLA2G4A, PTGS2 i CITED2 u NPC ćelijama. Njihova regulacija je doprinela rastu ćelija raka, dok je nokdaun ovih gena pokazao značajno smanjenje rasta NPC ćelija.
Profesor Kaneda je rekao: „Naši nalazi će izazvati interesovanje i stvoriti svest među ljudima o sposobnosti virusa da epigenetski menja ćelije našeg tela i izaziva bolesti kao što je rak. Štaviše, razjašnjeni epigenetski mehanizmi razvoja raka će omogućiti razvoj novih terapijske strategije raka, osim ciljane terapije genoma.“
Ukratko, studija pruža važan uvid u mehanizme tumorigeneze posredovane virusom i utire put za razvoj novih terapijskih strategija.
