Istraživači iz Harvardove laboratorije Zon za matične ćelije i regenerativnu biologiju (HSCRB) otkrili su novi mehanizam koji utiče na razvoj melanoma, nalaz koji bi mogao imati široke implikacije za pacijente sa različitim vrstama raka.
Otkriće, kako je opisano ove nedelje u časopisu Science, uključuje protein poznat kao CDK13. „Pre ovog rada niko nije znao za ulogu CDK13 u raku“, rekla je Megan Insko, bivši postdoktorant i prvi autor rada.
Insco i njen tim otkrili su da protein CDK13 deluje kao supresor tumora kod melanoma i da mutacija ili gubitak može dovesti do razvoja tumora. Radeći sa podacima o pacijentima sa melanomom i modelom zebrice Zon, tim je naučio šta uzrokuje gubitak ili mutaciju proteina i kako to može dovesti do raka, uključujući ekspresiju gena.
Ćelije rutinski prave greške u ekspresiji gena. Insco je otkrio da ćelije proizvode skraćene RNK koje zatim nastavljaju da prave abnormalne proteine koji dovode do raka. Na sreću, ćelije takođe imaju aktivan mehanizam za čišćenje kako bi se pobrinule za te greške u transkripciji. „Ali ako ćelije ne mogu da iznesu smeće, te RNK se akumuliraju i mogu da izazovu rak“, rekla je ona. U ovom radu, tim je otkrio da je mutantni CDK13 razlog zašto se te abnormalne RNK ne čiste.
Normalno, CDK13 luta ćelijama vršeći RNK nadzor. Ako naiđe na abnormalnu RNK, regrutuje kolekciju proteina koji rade zajedno (poznat kao kompleks) koji razgrađuju kratke RNK u ćelijskom jezgru – u suštini, usisavaju greške i oslobađaju ćeliju od ovog prekanceroznog materijala.
Ali ako mutira, CDK13 ne uspeva da izvrši svoje dužnosti nadzora RNK i u suštini prestaje da iznosi smeće. „Znamo da su te RNK za smeće uzročnici raka, jer kada smo ih vratili u zebricu, to je ponovo odražavalo ceo ovaj proces“, rekao je Insco.
CDK13 mutacije se nalaze u mnogim ljudskim vrstama raka i funkcionišu isto u ćelijama zebrice, miša i čoveka. Tim je primetio mutirani CDK13 u tkivu melanoma pacijenata i ubrzao rast melanoma u njihovim studijama na zebrici.
Istraživači su takođe otkrili još jednu implikaciju za mutacije CDK13 koje uključuju PAKST kompleks, što je prvi korak degradacije nuklearne RNK.
„Služi kao mehanizam za označavanje“, objasnio je Insco. Ali ako je CDK13 mutiran, PAKST kompleks se ne aktivira, „To je kao prekidač da se usisivač uključi ili ne“, dodala je ona.
Ovaj novi rad otkriva da su oštećene RNK aktivno regulisane, nagovještavajući implikacije za mehanizam razvoja raka za mnoge pacijente. Samo kod melanoma, više od 20 procenata pacijenata ima ovaj slomljeni mehanizam nadzora nuklearne RNK koji uključuje CDK13.
„Otkriće da je CDK13 mutiran kod raka kod ljudi sugeriše širu uključenost ovog mehanizma u rak“, rekao je Leonard Zon, profesor i predsednik izvršnog odbora Harvardskog instituta za matične ćelije.
Zajedno sa CDK13, najmanje dva člana kompleksa PAKST su periodično mutirana u nekoliko tipova raka, a ne samo u melanomu. „Verujemo da to nije samo stvar CDK13, već postoji više drugih složenih članova koji će biti uključeni u razbijanje tog usisivača“, rekao je Insco.
Na osnovu ovog rada, Insco je nedavno pokrenula sopstvenu laboratoriju na Institutu za rak Dana-Farber kako bi bolje razumela nadzor nuklearne RNK i obezbedila nove terapijske pristupe za pacijente sa melanomom koji ne reaguju na postojeće terapije. Laboratorija Zon će nastaviti da proučava biologiju RNK koja se odnosi na inicijaciju tumora.
