Rak se širi ljudskim telom na lukave, gotovo militarističke načine. Na primer, može da manipuliše našom genetskom strukturom, preuzme specifične procese signalizacije od ćelije do ćelije i mutira ključne enzime kako bi promovisao rast tumora, odoleo terapijama i ubrzao njegovo širenje sa prvobitnog mesta u krvotok ili druge organe.
Mutacije enzima bile su od velikog interesovanja za naučnike koji proučavaju rak. Naučnici u laboratorijama Liu i Tan u UNC-ovom Lineberger sveobuhvatnom centru za rak proučavali su mutacije motiva prepoznavanja enzima u supstratima, koji mogu vernije odražavati funkciju enzima sa potencijalom da pronađu nove ciljeve ili pravce za lečenje raka.
„Smatramo da razumevanje uloge mutacija na supstratima enzima, umesto enzima u celini, može pomoći da se poboljša efikasnost ciljanih terapija, posebno za enzime koji imaju i onkogenu i tumorsku supresivnu funkciju kroz kontrolu različitih podskupova supstrata“, rekao je Jianfeng. Chen, Ph.D., koji je prvi autor i postdoktorski saradnik u laboratoriji Liu na Odeljenju za biohemiju i biofiziku UNC.
Njihovi rezultati objavljeni su u Journal of Ekperimental Medicine 29. juna 2023.
Koristeći razvijeni algoritam i informacije iz Atlasa genoma raka (TCGA), istraživači su otkrili da se najveća stopa mutacije javlja u motivu AGC kinaze pod nazivom RkRkkS/T. RkRkkS/T je kratak, ponavljajući obrazac koji se deli u AGC familiji od ~60 kinaza. Ovi enzimi igraju ključnu ulogu u metastazama, proliferaciji, otpornosti na lekove i razvoju.
„Otkrili smo da je rak pokušao da izbegne ili da stvori mutacije na ovim motivima RkRkkS/T kako bi sebi dao više prednosti za rast i preživljavanje tumora“, rekla je dr Pengda Liu, koja je vanredni profesor biohemije i biofizike.
Grupe Liu i Tan sprovele su validacionu studiju o mutacijama motiva AGC kinaze koje su povezane sa kolorektalnim karcinomom, drugim najsmrtonosnijim karcinomom i trećim malignim tumorom širom sveta. Trenutno, kolorektalni karcinom ima petogodišnju stopu preživljavanja od 12%.
Otkrili su da rak debelog creva „otima“ mutacije BUD13, gen koji kodira proteine, da bi zaobišao fosforilaciju koju sprovodi AGC kinaza. Rak debelog creva na kraju preferira ove mutacije BUD13 jer dobija dodatnu korist inaktivacijom E3 ligaze zvane Fbv7. „Isključivanje“ Fbv7, ključnog tumorskog supresora, uzrokuje povećanje rasta tumora i otpornosti na terapiju.
Pored svojih nalaza o inaktivaciji Fbv7, istraživački tim je takođe otkrio da su tumorske ćelije BUD13 bile podložnije inhibiciji mTORC2 kinaze, otkrivajući novu, potencijalnu ciljanu terapiju za pacijente sa rakom debelog creva koji imaju mutaciju BUD13.
„Uzbudljivo je zadirkivati različite vrste somatskih mutacija i drago nam je da ponudimo ove javno dostupne resurse istraživačkoj zajednici raka“, rekao je dr Ksianming Tan, koji je vanredni profesor na Odseku za biostatistiku u Gillings School of Public Health i Lineberger Comprehensive Cancer Center.
