Međunarodna studija koju su vodili istraživači iz Dečje bolnice u Filadelfiji (CHOP) otkrila je važan biološki uzrok Fankonijeve anemije, retkog naslednog poremećaja koji skoro univerzalno dovodi do otkazivanja koštane srži. Istraživači su takođe potvrdili da lako dostupna žučna kiselina može pomoći u ispravljanju nekih od ovih bioloških problema i pružiti više opcija za potencijalni tretman. Nalazi su nedavno objavili Nature Communications.
Fankonijeva anemija je otkrivena pre skoro jednog veka. Tokom decenija istraživanja, istraživači su prethodno povezali Fankonijevu anemiju sa oštećenjem DNK koje narušava funkciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSC), koje su odgovorne za doživotnu funkciju i obnavljanje krvnih zrnaca.
Oštećenje DNK dovodi do smrti ćelije i na kraju ustupa mesto iskrenom otkazu koštane srži. Pošto su matične ćelije pogođene, transplantacija matičnih ćelija je jedini tretman koji je trenutno dostupan za Fankonijevu anemiju. Međutim, nemaju svi pacijenti odgovarajuće donatore, a oni koji imaju i dalje mogu imati neželjene efekte lečenja.
Prethodno istraživanje grupe otkrilo je da gubitak matičnih ćelija koji dovodi do Fankonijeve anemije počinje pre rođenja, što čini biologiju koja stoji iza ovog stanja veoma teškom za proučavanje. Koristeći modele miša i kombinaciju drugih tehnika, istraživači su uspeli da odrede događaje pre rođenja koji su na kraju ubrzali otkazivanje koštane srži do ranog školskog uzrasta kod ovih pacijenata.
„Smatra se da je Fankonijeva anemija poremećaj DNK, a oni koji su je istraživali fokusirali su se isključivo na ovaj aspekt“, rekao je stariji autor Peter Kurre, MD, direktor Pedijatrijskog sveobuhvatnog centra za otkazivanje koštane srži u CHOP-u. „Ono što naše istraživanje pokazuje po prvi put je da je Fankonijeva anemija uzrokovana akumulacijom pogrešno savijenih proteina koji sprečavaju pravilnu progresiju ćelijskog ciklusa i širenje matičnih ćelija, što zauzvrat dovodi do brzog otkazivanja koštane srži nakon rođenja.
Studija je otkrila da se povećane stope sinteze proteina u fetalnim HSC javljaju na početku Fankonijeve anemije. Proteini su pogrešno savijeni u HSC jetre fetusa, što dovodi do stresa na endoplazmatski retikulum, mrežu tubula u našim ćelijama odgovornih za proizvodnju zdravih proteina potrebnih za različite funkcije.
Ova akumulacija pogrešno savijenih proteina daje signale ćelijskog stresa koji usporavaju progresiju ćelijskog ciklusa i pojavu dovoljnog broja matičnih ćelija, uzrokujući brzo otkazivanje koštane srži u ranom životu.
Sa ovim novim saznanjem o mehanizmima koji stoje iza Fankonijeve anemije, istraživači su zatim koristili tauroursodeoksiholnu kiselinu (TUDCA), žučnu so koja je proučavana za upotrebu u prevenciji i lečenju kamena u žuči i pomaže u smanjenju neželjenih efekata povezanih sa određenim inflamatornim poremećajima. U HSC životinjskog modela Fanconi anemije, TUDCA je obnovila pravilno savijanje proteina.
„Kada je data TDUCA, mogli smo da potvrdimo obnavljanje savijanja, kao i poboljšanu funkciju matičnih ćelija“, rekao je dr Narasaja Kovuru, postdoktorski istraživač u laboratoriji Kurre i prvi autor studije.
Sa ovom kombinacijom informacija, istraživači su utvrdili da je degradacija homeostaze proteina – pravilna regulacija proteina u ovim ćelijama – vođena prekomernom inflamatornom aktivnošću u HSCS unutar fetalne jetre, a prigušivanje ove aktivnosti pomaže vraćanju HSC u njihov normalan broj.
„Regulisanje proizvodnje, savijanja i degradacije proteina na pravilan način je kao priča o Zlatokosi i Tri medveda, jer previše ili premalo proteina predstavlja problem, a nivoi moraju biti tačni za pravilnu funkciju“, rekao je Kurre. „Ova studija otkriva u kom pravcu bi naše istraživanje trebalo da ide da bi se utvrdilo koji su mehanizmi u igri koji menjaju ove nivoe proteina i koje alternativne opcije lečenja bismo mogli da razvijemo za pacijente za koje transplantacija matičnih ćelija nije opcija.
