Istraživači sa Instituta Francis Crick mapirali su sve moguće ishode promena gena za suzbijanje tumora koji se zove VHL, što je prvi korak u ogromnom istraživačkom poduhvatu da se otkriju rezultati desetina hiljada genetskih varijacija u genima povezanim sa rakom.
Ova VHL mapa bi mogla pomoći kliničarima da utvrde koji pacijenti su u riziku od razvoja raka bubrega ili bi mogli reagovati na određene lekove.
Genetske promene ili varijante se dešavaju kada se jedan ili više građevinskih blokova u DNK promeni. I stečene i nasleđene varijante gena VHL mogu povećati rizik od raka bubrega. Ali mnogim ljudima se dijagnostikuje „varijante nepoznatog značaja“ u VHL-u i ne znaju šta to znači za njihov rizik od raka.
U istraživanju objavljenom danas u Nature Genetics, istraživači u Cricku su koristili novu metodu nazvanu uređivanje genoma zasićenja kako bi pratili funkciju preko 2.000 različitih VHL varijanti u ljudskim ćelijama tokom vremena.
Izmerili su koliko je ćelija preživelo sa svakom varijantom VHL-a, kojoj je zatim dat „skor funkcije“: što je niži rezultat, to je varijanta štetnija.
Većina analiziranih VHL varijanti nije uticala na preživljavanje ćelija, što sugeriše da ljudi sa ovim varijantama možda nemaju značajno veći rizik. Međutim, pokazalo se da su druge varijante po prvi put neispravne, što znači da pacijentima sa ovim varijantama sada može biti ponuđen redovan skrining kako bi se smanjio rizik od raka.
Najštetnije varijante uzrokovale su umiranje ćelija. Tim je otkrio da je neispravan VHL gen povećao aktivnost drugog gena zvanog HIF. Ovaj gen je potreban da bi pomogao ćelijama da prežive u malom kiseoniku, ali previše HIF proteina može izazvati tumore.
Uklanjanje HIF-a iz ćelija sa ovim VHL mutacijama održalo je ćelije u životu, pokazujući da negativni efekti VHL-a zavise od HIF-a.
Belzutifan, lek koji inhibira HIF protein, deluje samo za ljude sa mutacijama koje utiču na količinu HIF prisutnog u ćelijama. Sistem bodovanja koji je razvio Crick tim mogao bi da identifikuje ljude sa VHL mutacijama koji bi imali koristi od tretmana belzutifanom.
Konačno, istraživači su uporedili svoj sistem bodovanja sa javno dostupnim bazama podataka o raku bubrega, otkrivši da njihov metod može predvideti varijante koje izazivaju rak koje su ranije identifikovane u klinici sa 100% tačnošću.
Greg Findlai, vođa grupe Laboratorije za funkcije genoma u Cricku, rekao je: „Mnogim ljudima je rečeno da imaju ‘varijantu nepoznatog značaja’ u VHL genu i da su u mraku o tome šta to znači za njihov rizik od raka Naš varijantni rezultat funkcije bi mogao biti klinički koristan test za kategorizaciju pacijenata.
„U stvari, pokazujemo da pacijenti sa najnižim bodovnim varijantama VHL imaju tendenciju da dobiju rak bubrega po najvećoj stopi. Sada radimo na tome da primenimo ovu metodu na više gena kako bismo ovaj nivo dijagnostičke preciznosti približili većem broju ljudi.“
Megan Bakli, prvi autor i aktuelni dr. student na Univerzitetu u Kembridžu, rekao je: „Finim podešavanjem metode za uređivanje genoma zasićenja, pokazali smo da relativno jednostavan test može identifikovati šta različite VHL mutacije rade u ljudskim ćelijama.“
„Iznenađujuće, mnoge varijante koje su potencijalno povezane sa rakom imale su neutralne rezultate u ovom testu, što sugeriše da bi sistem bodovanja mogao da donese jasnoću pacijentima u limbu o tome šta znači njihova dijagnoza VHL.“
Laboratorija sada radi sa Laboratorijom za dinamiku raka u Cricku kako bi pratila koliko dobro rezultat funkcije može predvideti rast tumora i odgovor na lečenje kod pacijenata sa VHL mutacijama. Oni takođe sarađuju sa Vellcome Sanger institutom i Institutom za istraživanje raka u Londonu kako bi mapirali sve varijante efekata na 15 drugih gena rizika od raka.
