Terapije raka koje ciljaju na specifične genetske abnormalnosti u tumorima revolucionisale su mogućnosti lečenja u poslednje dve decenije. Dok se kvalitet života i preživljavanje poboljšavaju ciljanim terapijama, recidiv je uobičajen zbog evolucije novih tumorskih ćelija koje su otporne na ciljanu terapiju.
Nova studija istraživača iz Mass General Cancer Centra, člana zdravstvenog sistema Mass General Brigham, otkriva kako tumori pluća mogu razviti otpornost na lekove tokom vremena, ukazujući na protein, nazvan APOBEC3A, koji bi mogao biti obećavajuća meta. Rezultati, objavljeni u časopisu Nature, mogu pomoći istraživačima da razviju nova rešenja za otpornost tumora na ciljane terapije raka.
„Tradicionalno, mi lečimo pacijente lekom dok tumor ne napreduje, a zatim gledamo šta se desilo u tumoru i pokušavamo da odlučimo o sledećoj terapiji na osnovu onoga što vidimo u tumoru“, rekao je autor korespondencije Aaron Hata, MD, Ph. .D., iz Mass General Cancer Center. „U tom smislu, tumor je uvek jedan korak ispred i moramo da reagujemo na njega. Razumevanjem fundamentalnih mehanizama evolucije tumora, možemo da prednjačimo tumoru, razumemo šta ga pokreće i da budemo u mogućnosti da intervenišemo ranije.“
U ovoj studiji, autori su analizirali tumorske ćelije ne-malih ćelija raka pluća (NSCLC) tretirane inhibitorima tirozin kinaze (TKI), tipom ciljane terapije. Istraživači su izvršili genetsku analizu tumora pacijenata, kao i eksperimentalno izvedenih ćelija otpornih na TKI, otkrivši da je u oba okruženja mala populacija tumorskih ćelija koja je preživela nakon tretmana TKI akumulirala mutacije potpisa mutacije APOBEC.
Autori su otkrili da ćelije tumora koje su preživele tretman TKI prekomerno eksprimiraju tip APOBEC proteina, APOBEC3A, za koji se čini da izaziva rezistenciju na lekove na dva glavna načina. APOBEC3A može direktno da izazove mutacije za koje se zna da dovode do otpornosti tumora, kao što su mutacije u ALK genu. U drugim slučajevima, uzrok rezistencije na lekove je manje direktan, iako istraživači pretpostavljaju da APOBEC3A izaziva veliko oštećenje DNK koje pomaže da se tumorske ćelije gurnu u „perzistentno“ stanje koje je otpornije na lečenje.
Istraživači su pokazali da ćelijske linije bez APOBEC3A gena nisu postale otporne na ciljane terapije tako brzo kao one sa genom. Ovo sugeriše da bi ciljanje na APOBEC moglo da proširi odgovor pacijenata na postojeće ciljane terapije; međutim, još uvek ne postoji lek koji bi ciljao APOBEC.
U budućnosti, istraživači se nadaju da će steći dalji uvid u mehanizme pomoću kojih APOBEC izaziva rezistenciju na lekove, što može baciti više svetla na to kako razviti lek koji će inhibirati ekspresiju ili aktivnost APOBEC-a. Dok mnogi pacijenti sa NSCLC sa tumorima otpornim na ciljanu terapiju imaju APOBEC mutacije, pacijenti koji nemaju ove mutacije bi zahtevali druga rešenja. Štaviše, još uvek nije jasno da li APOBEC pokreće stečenu rezistenciju na lekove kod drugih tipova raka ili korišćenjem drugih ciljanih terapija.
„Mnoge nove terapije raka koje su razvijene u eri genoma posebno ciljaju na ‘mutacije pokretača’, tako da ne oštećuju zdrave ćelije i utiču samo na ćelije sa mutacijom koja pokreće progresiju tumora,“ rekao je odgovarajući autor dr Majkl Lorens, Mass General Cancer Center.
„Vrlo često, međutim, tumor će se vratiti, pretrpevši promenu koja mu omogućava da preživi u prisustvu leka. Naše istraživanje nam pomaže da razumemo mehanizme koji pokreću proces rezistencije na lekove, koji počinje pre nego što tumor postane rezistentan.“
