Istraživači sa Donnelli centra za ćelijska i biomolekularna istraživanja Univerziteta u Torontu pronašli su dva enzima koji deluju protiv hemoterapijskog leka gemcitabina, sprečavajući ga da efikasno leči rak pankreasa.
Enzimi — APOBEC3C i APOBEC3D — se povećavaju tokom lečenja gemcitabinom i podstiču otpornost na stres replikacije DNK u ćelijama raka pankreasa.
Ovo, zauzvrat, suprotstavlja efekte gemcitabina i omogućava rast ćelija raka.
„Pokazalo se da je rak pankreasa veoma težak za lečenje, jer se obično dijagnostikuje u stadijumu 3 ili 4“, rekao je Tajinder Ubhi, prvi autor studije.
„To je najsmrtonosniji tip raka u Kanadi, sa prosečnim vremenom preživljavanja manje od dve godine. Dok je hemoterapija sa gemcitabinom povećala preživljavanje za nekoliko meseci u kliničkim ispitivanjima, opcije za lečenje raka pankreasa ostaju ograničene.“
Nalazi su objavljeni u časopisu Nature Cancer.
Stres replikacije je ključni proces kojim gemcitabin sprečava da ćelije raka nastave da se razmnožavaju. Uključuje disregulaciju replikacije DNK, koja se javlja kada se ćelije podele. Stres replikacije može transformisati zdravu ćeliju u kancerogenu, ali se takođe može aktivirati unutar ćelija raka da bi ih eliminisao.
Gemcitabin se koristi skoro tri decenije za lečenje širokog spektra karcinoma, uključujući rak pankreasa, dojke i bešike. Međutim, loša strana upotrebe gemcitabina za ciljanje ćelija koje se dele je to što može izazvati toksične neželjene efekte u tkivima koja nisu ciljana za lečenje.
Ubhi i drugi članovi laboratorije profesora Granta Brauna u Donnelli centru pokušavaju da shvate moguće uzroke stresa replikacije i njegove uticaje. Jedan od načina da se to uradi je proučavanje mehanizama odgovora na stres u ćelijama raka tretiranim gemcitabinom.
„Sproveli smo CRISPR pregled na nivou genoma da bismo pronašli gene koji bi mogli da povećaju osetljivost ćelija raka pankreasa na gemcitabin“, rekao je Braun, profesor biohemije u Donnelli centru i na Medicinskom fakultetu Temerti, koji je glavni istraživač na studija.
„Bili smo uzbuđeni što smo identifikovali APOBEC3C i APOBEC3D jer drugi enzimi u porodici APOBEC3 mogu uzrokovati da karcinom na kraju postane otporan na lečenje. Otkrili smo direktniju ulogu enzima, gde oni zapravo štite ćelije raka pankreasa od terapije gemcitabinom.“
Nijedan enzim se prirodno ne nalazi u visokim koncentracijama u zdravim ili kancerogenim ćelijama. Kvaka je u tome što stres replikacije koji lek izaziva u ćelijama raka pankreasa zauzvrat izaziva povećanje oba enzima. Istraživački tim je otkrio da uklanjanje APOBEC3C ili APOBEC3D ubija ćelije pankreasa zaustavljanjem popravke DNK i destabilizacijom ćelijskog genoma.
„Ono što je najuzbudljivije je da je uklanjanje samo APOBEC3C ili APOBEC3D dovoljno da zaustavi replikaciju ćelija raka pankreasa tretiranih gemcitabinom“, rekao je Ubhi. „Ovo ukazuje da bi enzimi mogli biti efikasne nove mete za lečenje ovog oblika raka.“
