Melanom je najsmrtonosniji oblik raka kože zbog svoje sposobnosti da brzo raste i širi se po celom telu. Više od polovine onih sa uznapredovalim melanomom videće da se bolest širi na mozak, gde brzo napreduje, često dovodeći do smrti za samo tri do četiri meseca. Istraživači u Moffitt Cancer Center-u Donald A. Adam Melanoma i Centra izvrsnosti za rak kože radili su na tome da bolje razumeju šta pokreće metastaze melanoma u mozgu.
U novoj studiji objavljenoj u Nature Communications, oni izveštavaju o identifikaciji ćelijskog signalnog puta koji reguliše metastatsko širenje ćelija melanoma u mozak.
Tumori melanoma obuhvataju podgrupe ćelija sa različitim obrascima ekspresije gena sa različitim sposobnostima da napadnu okolna tkiva i prežive tretmane protiv raka. Nejasno je kako ove različite podgrupe melanoma doprinose razvoju i progresiji tumora.
U prethodnim studijama, Moffitt istraživači su utvrdili da protein HDAC8 reguliše otpornost na BRAF i MEK inhibitore koji se obično koriste za lečenje melanoma. HDAC8 uklanja hemijske modifikacije zvane acetil grupe iz drugih proteina, što dovodi do promena u obrascima ekspresije gena. Moffitt tim je pretpostavio da HDAC8 takođe može biti uključen u regulisanje obrazaca ekspresije gena podgrupa ćelija melanoma.
Istraživači su izveli laboratorijske eksperimente pokazujući da aktivnost HDAC8 povećava preživljavanje ćelija melanoma u uslovima stresa, uključujući nizak kiseonik, UV zračenje i tretman inhibitorima BRAF/MEK. Aktivnost HDAC8 je takođe promenila obrazac ekspresije gena ćelija melanoma i dovela do toga da ćelije razviju karakteristike povezane sa ćelijskim podgrupama koje bi mogle da migriraju i napadnu okolna mesta.
Njihovi pretklinički eksperimenti otkrili su da povećana ekspresija i aktivnost HDAC8 povećavaju sposobnost ćelija melanoma da metastaziraju u mozak, dok nije primećen značajan uticaj na broj metastatskih tumora na druge organe, kao što su jetra ili pluća. Istraživači su dalje istraživali molekularne puteve metastaza u mozgu posredovanih HDAC8 i otkrili da je HDAC8 hemijski modifikovao protein EP300, što je kasnije dovelo do toga da ćelije razviju invazivne karakteristike.
Istraživači su potvrdili važnost EP300 za metastaze u mozgu melanoma pokazujući da povećana ekspresija EP300 smanjuje invaziju ćelija i uzrokuje da ćelije melanoma budu osetljivije na ćelijsku smrt.
„Ovi podaci pokazuju važnost aktivnosti HDAC8 i EP300 za invaziju ćelija melanoma u mozak i sugerišu da agensi koji ciljaju ove puteve mogu inhibirati metastaze u mozgu“, rekao je dr Keiran Smallei, glavni autor studije i direktor Moffittovog Melanoma i Centar izvrsnosti za rak kože. „Naš rad pruža prve dokaze da je HDAC8 izazvan stresom regulator stanja invazivnih ćelija melanoma koje dovodi do povećanih metastaza u mozgu.“
