Jedan pacijent može pokrenuti nova istraživačka pitanja i dati odgovore o bolesti. A kada se identifikuje novi slučaj, istražitelji mogu uspostaviti veze između njih koje mogu dovesti do još moćnijih i ubedljivijih ideja o uzroku i lečenju.
U članku objavljenom danas u Nature Medicine, međunarodni tim predvođen istraživačima iz dve bolnice Mass General Brigham — Opšte bolnice u Masačusetsu (MGH) i Mass Eie and Ear — izveštava o novom slučaju pacijenta sa genetskom predispozicijom za razvoj ranog razvoja bolesti. početak Alchajmerove bolesti koji je ostao kognitivno netaknut do svojih kasnih 60-ih.
Kroz kliničke procene koje su vodili istraživači na Univerzitetu Antiokuia u Kolumbiji, genetske i molekularne studije sprovedene u Mass Eie and Ear, i Dečjoj bolnici u Los Anđelesu, studije neuromidžinga i biomarkera sprovedene u MGH i neuropatološke studije koje su sproveli istraživači u Univerzitetskom medicinskom centru. Hamburg-Ependorf u Nemačkoj, tim je identifikovao novu genetsku varijantu koja pruža zaštitu od Alchajmerove bolesti. Varijanta se javlja u drugom genu nego u slučaju iz iste porodice koji je prijavljen 2019. godine, ali ukazuje na zajednički put bolesti. Uvidi iz njihovih nalaza takođe ukazuju na region mozga koji bi mogao da pruži optimalni cilj lečenja u budućnosti.
„Genetska varijanta koju smo identifikovali ukazuje na put koji može da proizvede ekstremnu otpornost i zaštitu od simptoma Alchajmerove bolesti“, rekao je ko-stariji autor Joseph F. Arboleda-Velaskuez, MD, Ph.D., naučnik saradnik u Mass Eie and Ear. „Ovo su vrste uvida koje ne možemo steći bez pacijenata. Oni nam pokazuju šta je važno kada je u pitanju zaštita i dovode u pitanje mnoge pretpostavke na terenu o Alchajmerovoj bolesti i njenom napredovanju.“
Slučaj koji je privukao pažnju istražitelja odnosio se na člana porodice najvećeg poznatog roda na svetu sa genetskom varijantom zvanom „Paisa“ mutacija (Presenilin-1 E280A). Nosioci ove varijante obično razviju blago kognitivno oštećenje u srednjoj starosti od 44 godine, demenciju u 49 godini i umiru od komplikacija demencije u svojim 60-im godinama. Francisco Lopera, MD, direktor Neuroscience Group of Antiokuia u Medelinu, Kolumbija, koautor nove studije, neurolog je koji je otkrio ovu porodicu i pratio ih je poslednjih 30 godina.
Ovaj tim istraživača je prethodno proučavao ženu iz ove porodice koja je ostala neoštećena do svojih 70-ih i čiji je slučaj prijavljen 2019. U svom novom radu Nature Medicine, istraživači opisuju slučaj muškog nosioca mutacije Paisa koji je ostao kognitivno netaknut do 67 godina. On je napredovao u blagu demenciju u 72. godini i umro u 74. decenijama nakon što to obično čini većina ljudi sa mutacijom Paisa.
„Izuzetni slučajevi poput ovog ilustruju kako pojedinci i proširene porodice sa Alchajmerovom bolešću mogu pomoći da unapredimo naše razumevanje bolesti i otvore nove puteve za otkrivanje“, rekao je ko-stariji autor Iakeel T. Kuiroz, dr, klinički neuropsiholog i istraživač neuroimajdžinga, direktor Laboratorije za neuroimaging porodične demencije na odeljenjima za psihijatriju i neurologiju Opšte bolnice u Masačusetsu. „Uvidi koje dobijamo iz ovog drugog slučaja mogu nas uputiti na to gde u mozgu treba da tražimo da bismo odložili i zaustavili progresiju bolesti i pomoći će nam da formiramo nove hipoteze o nizu koraka koji zapravo mogu dovesti do Alchajmerove demencije.
„Ono što smo uradili sa proučavanjem ova dva zaštićena slučaja je čitanje majke prirode“, rekao je Lopera. „Najuzbudljivije je to što nam je priroda otkrila i uzrok Alchajmerove bolesti i lek za nju. Majka priroda je napravila izuzetan eksperiment sa ova dva subjekta: obojicu je obdarila genom koji izaziva Alchajmerovu bolest i istovremeno sa još jedan gen koji ih je štitio od simptoma bolesti više od dve decenije. Stoga je rešenje imitacija prirode razvijanjem terapija koje oponašaju mehanizam zaštite ovih genetskih varijanti kod subjekata koji su u riziku da obole od bolesti.“
Lopera je dodao: „Otvorena su velika vrata za prevenciju i lečenje neizlečivih bolesti.
Pacijent je upisan u studiju biomarkera Mass General Colombia-Boston (COLBOS), koja dovodi članove proširene porodične grupe od 6.000 pojedinaca sa poznatom mutacijom Paisa u Boston radi naprednih neuroimadžinga, biomarkera i genetskih pregleda. Ista studija je prethodno otkrila slučaj u kojem je pacijentkinja nosila dve kopije retke genetske varijante Krajstčerča, koja utiče na APOE3 – protein koji je u velikoj meri umešan u Alchajmerovu bolest. Međutim, istraživači su isključili prisustvo genetske varijante APOE Christchurch kod muškog pacijenta.
Tim je izvršio genetske i molekularne analize u Mass Eie and Ear u saradnji sa Ksiaovu Gai Ph.D. i kolege iz Dečje bolnice u Los Anđelesu da identifikuju druge varijante koje su ga mogle zaštititi od Alchajmerove bolesti. Kandidat koji najviše obećava bila je nova i retka varijanta, nikad ranije prijavljena u Reelin genu. Tim ga je nazvao Reelin-COLBOS. U studijama koje je vodio ko-stariji autor Diego Sepulveda-Falla, MD, glavni istraživač na Institutu za neuropatologiju u Univerzitetskom medicinskom centru Hamburg-Eppendorf, tim je dalje potvrdio zaštitnu ulogu varijante Reelin-COLBOS u modelima miša i neuropatološkim modelima. studijama.
„Svaki od zaštićenih slučajeva, APOE Krajstčerč i slučaj Reelin-COLBOS, pokazuje karakterističan zaštitni obrazac u postmortalnim analizama, jedan globalni, a drugi veoma lokalizovan“, rekla je Sepulveda-Fala. „Ovi izvanredni slučajevi nas uče da zaštita od Alchajmerove bolesti može da poprimi različite oblike i da možda terapija može biti uspešna samo ciljanjem na ključne moždane strukture kao što je entorhinalni korteks. Oni nas teraju da revidiramo naše prethodne koncepte o neurodegeneraciji i kognitivnom padu. Ovo su uzbudljiva vremena za nas, a nadamo se i za polje istraživanja Alchajmerove bolesti.“
Istraživači opisuju Reelina kao „rođaka“ poznatijeg APOE. I Reelin i APOE se takmiče da se vežu za slične ćelijske receptore, u suštini se bore da zauzmu isto sedište. Kada Reelin sedi u sedištu receptora, on smanjuje fosforilaciju taua, proteina za koje se zna da formira patološke zaplete u mozgu sa Alchajmerovom bolešću. Kada APOE veže receptor, ima suprotan efekat.
Reelin je protein sa ključnom ulogom u regulaciji razvoja i funkcije moždanih ćelija. U stvari, prethodni izveštaji su povezivali mutacije u Reelinu sa bolestima kao što su autizam, šizofrenija, epilepsija i bipolarni poremećaj. Međutim, mutacije povezane sa bolešću su različite jer umanjuju funkciju proteina, dok u slučaju Reelin-COLBOS-a, zaštitna varijanta povećava funkciju proteina.
„Kada smo videli da je jedan od naših najboljih kandidata za varijantu sedeo u Reelinu, bilo je pomalo šokantno“, rekla je Arboleda-Velaskez. „Činjenica da nam je prvi slučaj pokazao varijantu koja utiče na APOE, a drugi slučaj na Reelina, govori nam da ovaj signalni put koji kontroliše fosforilaciju tau, između ostalih efekata, može biti ključan za razumevanje zašto su ovi pacijenti zaštićeni. Ovo je kritično da vodi terapije jer nam jasno govori da bi više Reelina potencijalno moglo imati korisne efekte.“
Najnoviji pacijent je podvrgnut pregledu neuroima u Opštoj bolnici u Masačusetsu kada je imao 73 godine. Ovi skenovi su otkrili da, iako je pacijentov teret amiloid-beta plaka bio visok i da je imao tau zaplete u nekim delovima mozga, njegov entorhinalni korteks je imao značajno ograničenu tau patologiju . Entorhinalni korteks igra ključnu ulogu u pamćenju i učenju, a poznato je da njegova degeneracija dovodi do kognitivnog oštećenja i demencije. Studije na modelu miša su takođe pokazale da je varijanta Reelin-COLBOS zaštićena od tau patologije.
„Ovaj slučaj ukazuje na to da entorhinalni region može predstavljati sićušnu metu koja je kritična za zaštitu od demencije“, rekao je Kuiroz.
Dok istraživači slede genske terapije koje bi u budućnosti mogle da isporuče tretmane koji mogu da modifikuju ili manipulišu ekspresijom gena, razumevanje na koji region mozga da se fokusira za isporuku postaje sve važnije.
Mnogi tretmani za Alchajmerovu bolest, uključujući lekove koje je nedavno odobrila američka Uprava za hranu i lekove i druge lekove koji su trenutno u kliničkim ispitivanjima, ciljaju na smanjenje nakupljanja amiloidnog plaka. Rezultati studije ukazuju na potencijalne nove puteve lečenja jer su dva pacijenta sa zaštitom imala izuzetno visok nivo amiloida u mozgu, a ipak su bili zaštićeni.
„Ova uzbudljiva otkrića pokazuju moć akademske saradnje, gde stručnjak za genetiku bolesti mrežnjače koji radi sa lokalnim autoritetom za neuroimage može da se udruži sa vodećim neurolozima i neuropatolozima širom sveta kako bi podržao naučna otkrića“, rekla je Džoan V. Miler, dr. Oftalmologija u Mass Eie and Ear, Mass General Hospital i Brigham and Vomen’s Hospital, i David Glendenning Cogan, profesor i predsedavajući oftalmologije na medicinskoj školi Harvard. „Alchajmerova bolest ostaje razarajuća bolest sa ogromnim globalnim opterećenjem, a ovaj rad otvara vrata daljem istraživanju kako ovaj put otpornosti može dovesti do efikasne terapijske strategije.“
Istraživači napominju da ne mogu u potpunosti isključiti da su drugi faktori, uključujući dodatne varijante gena, možda doprineli otpornosti pacijenta na simptome Alchajmerove bolesti. Ali njihovi eksperimentalni dokazi u pretkliničkim studijama snažno impliciraju varijantu Reelin-COLBOS.
Arboleda-Velaskuez i Kuiroz, zajedno sa Loperom i Sepulveda-Falla, planiraju da nastave svoj rad na identifikaciji dodatnih zaštićenih pacijenata iz ovih kolumbijskih porodica, učeći iz svakog izvanrednog slučaja. Oni takođe sprovode istraživanja koja traže tretmane za ciljanje ovog zaštitnog puta.
„Velika je privilegija imati ove genetske slučajeve na kojima treba raditi“, rekla je Arboleda-Velaskez. „Počastvovani smo što smo deo tima koji je došao do ovog otkrića.“
