Broj imunih ćelija u i oko tumora bubrega, količina mrtvog tkiva raka i mutacije gena za supresiju tumora zvanog PBRM1 formiraju potpis biomarkera koji može predvideti – pre početka lečenja – koliko će pacijenti sa karcinomom bubrega reagovati na imunoterapiju, prema novom istraživanju koje su vodili istraživači iz Centra za rak Johns Hopkins Kimmel i njegovog Bloomberg-Kimmel instituta za imunoterapiju raka.
U pregledima 136 biopsija tumora bubrega uzetih za prethodne studije, istraživači su otkrili da pacijenti koji su imali tri pozitivna faktora – prisustvo imunih ćelija ui oko tumora, poznatih kao imunske ćelije koje infiltriraju tumor, odsustvo mrtvog tkiva raka, nazvanog nekroza, i mutacija u genu PBRM1 – imala je najbolje ukupno preživljavanje nakon pet godina u poređenju sa pacijentima koji nisu imali ovu kombinaciju faktora. Izveštaj o radu objavljen je onlajn 21. februara u časopisu Cell Reports Medicine.
Terapije za pacijente sa metastatskim karcinomom bubrega sa čistim ćelijama, vrstom raka bubrega, brzo se razvijaju i uključuju režime zasnovane na imunoterapiji, kaže glavni autor studije Julie Stein Deutsch, MD, klinički saradnik iz dermatopatologije na Medicinskom fakultetu Univerziteta Johns Hopkins.
Međutim, postoji nezadovoljena potreba za biomarkerima koji mogu pomoći da se pacijenti upare sa režimima koji će najverovatnije pomoći, kaže ona. Takvi markeri su istraživani kod raka pluća i drugih karcinoma, ali nisu pokazali istu prediktivnu sposobnost kod pacijenata sa rakom bubrega.
Klasični dijapozitiv patologije obojen hematoksilinom i eozinom (H&E) – zlatni standard za dijagnostikovanje i stadijum raka u medicinskim praksama širom sveta – uglavnom je zanemaren kao mogući izvor informacija o biomarkerima, kaže Dojč.
„Postoje mnoge studije koje istražuju biomarkere za odgovor na imunoterapiju koristeći napredne tehnologije koje zahtevaju skupe mašine i iskusne tehničare. Mogućnost korišćenja informacija sa H&E slajda, prethodnog tretmana, za predviđanje ukupnog preživljavanja pacijenata koji primaju ovu terapiju je izuzetno moćna i predstavlja nešto to se može koristiti iu okruženjima sa siromašnim resursima“, kaže ona.
Imunoterapija koja cilja PD-1 (programirana ćelijska smrt 1), protein koji se nalazi na imunim ćelijama, može da oslobodi imuni odgovor protiv ćelija raka i postala je avangarda terapije raka, kaže stariji autor Janis Taube, M.D., M.Sc., ko-direktor Laboratorije za mikrookruženje tumora na Bloomberg-Kimmel institutu za imunoterapiju raka i direktor Odeljenja za dermatopatologiju.
Međutim, ona ističe da anti-PD-1 imunoterapije ne funkcionišu kod svih pacijenata. Nova otkrića bi se mogla koristiti za pomoć pri odabiru pacijenata za najprikladniju terapiju, kaže Taube.
Istraživači su pregledali H&E slajdove iz 136 metastatskih uzoraka tumora, pre tretmana, od pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija da bi odredili potencijal biomarkera ovog opšte dostupnog materijala. Oni su pregledali 63 biopsije dobijene pre lečenja od pacijenata koji su primili imunoterapiju nivolumab kao prvi tretman raka ili kasniji tretman; 58 biopsija pacijenata koji su primali nivolumab kasnije linije ili lek za hemoterapiju everolimus; i 15 biopsija pacijenata koji ranije nisu primali terapiju, koji su primali nivolumab plus imunoterapiju ipilimumab.
Istraživači su ocenili uzorke za količinu imunih ćelija koje infiltriraju tumor (ovde se nazivaju TILplus) i prisustvo nekroze (mrtvo tkivo).
U prvoj grupi od 63 biopsije, iu uzorcima iz sve tri grupe pacijenata koji su primili imunoterapiju, pacijenti sa uzorcima koji su imali imune infiltrate (npr. limfociti koji infiltriraju tumor, makrofage, plazma ćelije) u dodiru sa tumorom (TILplus rezultat 1) pokazali su poboljšano ukupno preživljavanje u poređenju sa onima bez (tj. uzorci sa TILplus skorom od 0). Medijan ukupnog preživljavanja bio je 47,9 meseci kod onih sa TILplus rezultatom od 1 naspram 16 meseci kod onih sa rezultatom 0. Medijan preživljavanja bez progresije bio je 7,5 meseci kod onih sa TILplus rezultatom od 1 naspram 2,7 meseci kod onih sa rezultatom od 1. 0.
Međutim, TILplus skor nije bio povezan sa ukupnim preživljavanjem među pacijentima koji su primali everolimus, što ukazuje da su nalazi bili specifični za imunoterapiju.
Utvrđeno je da prisustvo nekroze modifikuje prednosti infiltracije imunog sistema u tumor. U dve grupe proučavanih biopsija, pacijenti čiji su tumori imali značajnu nekrozu (veću od 10% površine) imali su niže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji su imali isti TILplus rezultat, ali čiji tumori nisu imali nekrozu. Ovaj nalaz je primećen kod pacijenata iz dve kohorte. Opet, kombinovanje rezultata TILplus i nekroze nije bilo prediktivno za ishode za pacijente koji su primali everolimus.
„Ovo je važno, jer se tradicionalno područja nekroze često isključuju iz studija biomarkera jer se ne mogu koristiti za genomske ili transkriptomske studije pošto je tkivo mrtvo“, kaže Dojč. „Pokazujemo da postoje važne informacije u tom nekrotičnom području koje pacijentima dovode neku vrstu negativnog položaja. Važno je ne zanemariti ove oblasti kada istražujete biomarkere koji predviđaju kako će se pacijenti ponašati.“
Konačno, istraživači su pogledali mutacije u genu PBRM1 i kako to utiče na druge faktore. Takve mutacije su bile u korelaciji sa ukupnim preživljavanjem, ali nisu bile povezane sa TILplus-om. Međutim, statistička analiza sva tri faktora pokazala je da je kombinacija H&E bodovanja sa statusom mutacije PBRM1 stratifikovala pacijente u tri grupe.
Pacijenti koji su imali sva tri pozitivna faktora – TILplus skor 1, skor nekroze 0 i PBRM1 mutaciju – imali su najbolje ukupno preživljavanje nakon pet godina. Pacijenti sa dve od tri karakteristike su pokazali srednje preživljavanje, dok su oni sa samo jednom osobinom imali najgore preživljavanje.
Kada su istraživači izvršili pretragu literature, nisu bili u mogućnosti da pronađu druge studije koje su koristile karakteristike H&E kao deo karakterizacije tumora koristeći multimodalne pristupe. „Ovo pokazuje nedovoljnu iskorišćenost ovih uvida u otkrivanje biomarkera za imunoterapije“, kaže Dojč.
Taube kaže da će sledeći koraci uključivati validaciju nalaza u većim grupama pacijenata i potencijalno prospektivno u kliničkom ispitivanju.
