Novi rad interdisciplinarnog tima u MUSC Hollings Cancer Center opisuje kako bakterija Porphiromonas gingivalis ometa mitofagiju izazvanu hemoterapijom, omogućavajući tumorima oralnog raka da postanu otporni na efekte leka.
Dr Besim Ogretmen, Katedra za lipidomiju i otkrivanje lekova na Medicinskom fakultetu sa SmartState-om, i dr Ozlem Iilmaz, dr.D.S., profesor, kliničar-naučnik i mikrobiolog na Fakultetu stomatološke medicine, radili su sa diplomirani student Megan Šeridan i drugi Holingsovi istraživači da otkriju kako P. gingivalis podstiče otpornost na hemoterapiju.
Njihov rad je objavljen u iScience.
P. gingivalis je bakterija koja se nalazi u ustima. U zdravim ustima, P. gingivalis i druge bakterije koje izazivaju bolesti su pod kontrolom korisnih bakterija. Ali kada je ta ravnoteža poremećena, P. gingivalis je glavni uzročnik parodontitisa – teške bolesti desni koja može da uništi desni i kosti koje drže zube na mestu. P. gingivalis može da uđe i preživi unutar prvih ćelija sluzokože u ustima, a zatim mikroorganizam može da prodre u dublje tkivo i da se sistemski širi. Sve više je uključen u druge bolesti kao što su Alchajmerova bolest, dijabetes i gastrointestinalni kanceri.
Takođe je primećeno da pacijenti sa oralnim karcinomom inficiranim P. gingivalis imaju lošije ishode. Ovaj rad prikazuje kako bi se to moglo dogoditi, fokusirajući se na to kako intracelularni P. gingivalis sprečava mitofagiju zavisnu od ceramida u oralnim skvamoznim karcinomima.
Mitofagija, specifičan oblik autofagije, je uklanjanje oštećenih mitohondrija. Ceramid je sfingolipid koji igra ključnu ulogu u pokretanju procesa smrtonosne mitofagije.
„Shvatili smo da P. gingivalis ometa smrtonosnu autofagiju, čineći da ćelije ne odu u ćelijsku smrt — što je nešto što ne želite“, rekao je Jilmaz. „Morali smo da razumemo koji deo bakterije je u interakciji sa tim molekulima domaćina da bi stvorio ovaj otpor, ili ovu zaštitu od smrtonosne mitofagije.
Nakon nekoliko ćorsokaka, tim se ubacio u fimbrije – isturene proteinske strukture nalik pili na spoljašnjoj strani bakterije. Dok je funkcija pilija osećanje ili sinhronizovano kretanje za pomeranje tečnosti ili objekata, glavna uloga fimbrija je da se vezuju.
„Ovaj molekul je proučavan u ovoj bakteriji u različitim kontekstima, poput vezivanja za druge bakterije, vezivanja za kolagen, vezivanja za fibrinogen. Ali nije kao da se samo vezuje za bilo šta. To je vrlo specifičan događaj“, rekao je Jilmaz.
Ogretmen, čija se laboratorija fokusira na regulaciju i funkciju bioaktivnih sfingolipida, otkrio je gde se interakcija dešava, dok je dr Jurij Peterson, Holingsov istraživač na Farmaceutskom koledžu, koristio analizu predviđanja da identifikuje jake interakcije između snopove peptida i lek ceramid, rekao je Jilmaz. Ali Jilmaz je bio taj koji je prvi predložio da pogledaju fimbrije.
„Zato što nismo znali kako ovaj mikroorganizam inhibira ovaj efekat hemoterapije. Pokušali smo mnogo različitih stvari. Onda je [Jilmaz] rekao: ‘Možda bi trebalo da probate ovaj protein.’ Pogledali smo i to je bilo to“, rekao je Ogretmen
Rad tima sugeriše da se fimbrije vežu za specifične proteine na mitofagnoj membrani, blokirajući ceramidni lek iz njegove tačke vezivanja i na taj način zaustavljajući smrtonosnu mitofagiju.
„Dakle, sledeći cilj je: ’Možemo li da koristimo antibiotike da inhibiramo izbočeni protein tako da ne može da se meša?“ rekao je Ogretmen.
On je rekao da će gostujući letnji student početi da radi na ovom pitanju.
Jilmaz je primetio da je drugo pitanje kako varijacije u fimbrijama utiču na njihovo mešanje u mitofagiju. Postoji mnogo sojeva P. gingivalis, a različiti sojevi mogu imati modifikacije u strukturi fimbrija koje mogu uticati na njihove interakcije sa ciljnim molekulima domaćina.
Jilmaz je rekao da je ovo istraživanje moguće samo zbog individualne stručnosti svakog od istraživača u veoma različitim oblastima.
„To je bila prava saradnja“, složio se Ogretmen. „I mi međusobno dopunjujemo stručnost.“
