Istraživački tim na čelu sa profesorom CiRA Junia Toguchida u saradnji sa docentom Ionghui Jin-om i diplomiranim studentom Liping Sunom na Institutu za život i medicinske nauke Univerziteta Kjoto, identifikovao je obećavajući terapeutski cilj za neizlečivu genetsku bolest, fibrodisplasia ossificans progressiva (FOP).
Koristeći iPS ćelije dobijene od pacijenata iz FOP, otkrili su da aktivacija oksidativne fosforilacije (OKSPHOS) igra ključnu ulogu u razvoju heterotopske osifikacije u FOP. Štaviše, njihovi nalazi pokazuju da inhibitor OKSPHOS efikasno potiskuje ovu aktivaciju u progenitornim ćelijama, čime značajno inhibira heterotopičnu osifikaciju.
FOP je retka genetska bolest koju karakteriše progresivna i sistemska heterotopna osifikacija (abnormalno formiranje kostiju u mekim tkivima). Većina pacijenata sa FOP ima mutacije u genu ACVR1, koji kodira jedan od receptora tipa I BMP (Bone Morphogenic Protein).
Kroz prethodnu saradnju sa vanrednim profesorom CiRA Makoto Ikeia, Toguchidin tim je koristio iPS ćelije dobijene od pacijenata sa FOP-om da identifikuje ključni molekul koji je umešan u pokretanje heterotopske osifikacije. U toj studiji su otkrili da Activin A pogrešno prenosi BMP signalizaciju kroz mutantni ACVR1, što je rezultiralo aktivacijom kompleksa mTORC1.
Ova aberantna aktivacija mTORC1, zauzvrat, promoviše hondrogenu diferencijaciju mezenhimalnih matičnih ćelija (MSC) indukovanu iz FOP-iPSC-a, ali ne i iz FOP-iPSC-a spasenih mutacijom. Na osnovu ovih rezultata, započeli su klinička ispitivanja koristeći mTORC1 inhibitor, rapamicin. Međutim, molekularni događaji nizvodno od aktiviranog mTORC1 ostali su nejasni.
U trenutnoj studiji, objavljenoj u Life Science Alliance, istraživači su prvo uporedili profile ekspresije gena FOP-MSC-a i FOP-MSC-a spasenih mutacijom tokom hondrogeneze i otkrili obogaćivanje gena povezanih sa OKSPHOS-om u FOP-MSC-ima. U skladu sa ovim, otkrili su povećanje regulacije metabolita TCA ciklusa i povećanu proizvodnju ATP-a tokom hondrogeneze, respektivno, putem masene spektrometrije i merenja brzine potrošnje kiseonika.
Zanimljivo, tretman sa IACS-010759 (IACS), inhibitorom mitohondrijalnog respiratornog kompleksa I, značajno je potisnuo hondrogenu diferencijaciju FOP-MSC. Ovi nalazi naglašavaju ključnu ulogu OKSPHOS-a u hondrogenezi FOP-MSC-a koju vodi aktivin A.
Da bi ispitali patogeni doprinos OKSPHOS in vivo, istraživači su izazvali heterotopičnu osifikaciju povredom štipanja kod miševa FOP modela koji nose mutirani ljudski ACVR1 gen. U skladu sa nalazima in vitro, hondrogena diferencijacija u povređenim tkivima je inhibirana IACS tretmanom, što je rezultiralo supresijom heterotopske osifikacije.
Fibro-adipogeni progenitori (FAP), identifikovani kao PDGFRα-pozitivne ćelije u skeletnim mišićima koji poseduju fibrogena i adipogena svojstva, smatraju se patogenim ćelijama odgovornim za heterotopsku osifikaciju u FOP.
Posebno, istraživački tim je primetio povredu koja je izazvala regulaciju gena povezanih sa FAP-om, koja je bila oslabljena IACS tretmanom. Štaviše, histološka analiza je otkrila proliferaciju PDGFRα-pozitivnih ćelija izazvanu povredom, koje su takođe bile pozitivne na TOMM20, marker mitohondrijalne biogeneze. Zanimljivo je da je tretman sa IACS doveo do nestanka ovih PDGFRα i TOMM20 dvostruko pozitivnih ćelija u povređenim tkivima.
Ovi nalazi ukazuju na to da IACS otežava hondrogenezu i heterotopičnu osifikaciju inhibirajući aktivaciju OKSPHOS u FAP-ima, čime se unapređuje naše razumevanje molekularnih mehanizama koji leže u osnovi heterotopske osifikacije u FOP, kao i pružanje novog terapeutskog načina lečenja.
