Alchajmerova bolest počinje lepljivim proteinom zvanim amiloid beta koji se nakuplja u plakove u mozgu, pokrećući lanac događaja koji rezultiraju atrofijom mozga i kognitivnim opadanjem. Nova generacija lekova za Alchajmerovu bolest — prvi za koje je dokazano da menjaju tok bolesti — deluju tako što označavaju amiloid za uklanjanje od strane imunoloških ćelija mozga.
Sada su istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu pronašli drugačiji i obećavajući način da uklone štetne naslage: direktno mobilišući imune ćelije da ih konzumiraju.
U studiji objavljenoj u Science Translational Medicine, istraživači su pokazali da aktiviranje imunih ćelija zvanih mikroglija sa antitelom smanjuje amiloidne plakove u mozgu i ublažava abnormalnosti u ponašanju kod miševa sa bolešću sličnom Alchajmerovoj.
Pristup bi mogao imati implikacije izvan Alchajmerove bolesti. Toksične nakupine moždanih proteina su karakteristike mnogih neurodegenerativnih stanja, uključujući Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) i Hantingtonovu bolest. Ohrabreni rezultatima studije, istraživači istražuju druge potencijalne imunoterapije – lekove koji koriste imuni sistem – da uklone neželjene proteine iz mozga za koje se veruje da unapređuju druge bolesti.
„Aktiviranjem mikroglije generalno, naše antitelo može ukloniti amiloid beta plakove kod miševa i potencijalno bi moglo da očisti druge štetne proteine u drugim neurodegenerativnim bolestima, uključujući Parkinsonovu bolest“, objasnio je stariji autor studije, Marko Kolona, MD, Robert Rock Belliveau, dr med., profesor patologije.
Microglia okružuje plakove da bi stvorila barijeru koja kontroliše širenje štetnog proteina. Oni takođe mogu da progutaju i unište proteine plaka, ali kod Alchajmerove bolesti to obično ne čine. Izvor njihove pasivnosti mogao bi biti rezultat proteina zvanog APOE koji je komponenta amiloidnih plakova. APOE proteini u plaku se vezuju za receptor – LILRB4 – na mikrogliji koja okružuje plakove, inaktivirajući ih, objasnio je Iun Chen, ko-prvi autor studije.
Iz razloga koji su još uvek nepoznati, istraživači su otkrili da kod miševa i ljudi sa Alchajmerovom bolešću, mikroglija koja okružuje plakove proizvodi i pozicionira LILRB4 na njihovoj ćelijskoj površini, što inhibira njihovu sposobnost da kontrolišu formiranje štetnog plaka nakon vezivanja za APOE. Drugi koautor, dr Jinchao Hou, sada član fakulteta u Dečjoj bolnici Medicinskog fakulteta Univerziteta Zhejiang u provinciji Zhejiang, Kina, lečio je miševe koji su imali amiloidne beta plakove u mozgu domaćim antitelom koje je blokiralo APOE od vezivanja za LILRB4.
Nakon što su radili sa dr Jongđijanom Liuom, profesorom radiologije na Institutu za radiologiju Malinkrodt Univerziteta Vašington, kako bi potvrdili da je antitelo dospelo u mozak, istraživači su otkrili da je aktivirana mikroglija bila u stanju da proguta i očisti amiloidne beta plakove.
Čišćenje amiloidnih beta plakova kod miševa takođe ublažava rizično ponašanje. Pojedinci sa AD možda nemaju sećanja na prošla iskustva koja bi im donela odluke. Mogu se upustiti u rizično ponašanje, što ih čini ranjivim da postanu žrtve prevare ili finansijske zloupotrebe. Tretiranje miševa antitelom za čišćenje plakova pokazalo je obećanje u promeni ponašanja.
Nakon što se amiloidni beta plakovi formiraju u mozgu, drugi moždani protein — tau — postaje zapetljan unutar neurona. U ovoj drugoj fazi bolesti, neuroni umiru i nastaju kognitivni simptomi. Visoki nivoi LILRB4 i APOE primećeni su kod pacijenata sa AD u ovoj kasnijoj fazi, objasnio je Čen. Moguće je da blokiranje interakcije proteina i aktiviranje mikroglije može promeniti kasnije faze bolesti. U budućim studijama, istraživači će testirati antitelo na miševima sa tau zapletima.
Lekovi koji direktno ciljaju amiloidne plakove mogu izazvati potencijalno ozbiljne neželjene efekte. Kod pacijenata sa Alchajmerom, amiloidni proteini se nakupljaju na zidovima arterija u mozgu, kao i na drugim delovima moždanog tkiva. Uklanjanje plakova iz krvnih sudova mozga može izazvati oticanje i krvarenje, neželjeni efekat poznat kao ARIA.
Ovaj neželjeni efekat se primećuje kod nekih pacijenata koji primaju lekanemab, lek koji je odobrila Uprava za hranu i lekove za lečenje Alchajmerove bolesti. Miševi korišćeni u ovoj studiji nisu imali amiloidne plakove na krvnim sudovima, tako da istraživači nisu mogli da procene šta se dogodilo kada su plakovi krvnih sudova uklonjeni.
Oni rade sa drugačijim modelom miša – onim koji ima plakove na moždanim arterijama – da bi razumeli da li ovaj novi pristup takođe nosi rizik od ARIA.
„Lekanemab, kao prvo terapeutsko antitelo koje je moglo da modifikuje tok bolesti, potvrdilo je važnost beta proteina amiloida u napredovanju Alchajmerove bolesti“, rekao je autor David Holtzman, MD, Barbara Burton i Reuben M. Morriss III Distinguished profesor neurologije. „I otvorilo je nove mogućnosti za razvoj drugih imunoterapija koje koriste različite metode uklanjanja štetnih proteina iz mozga.“
