Kada je Joanina Gicobi započela doktorat. diplomirala je pre pet godina na Maio Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, bila je zainteresovana za kreativno razmišljanje o načinima za poboljšanje lečenja raka. Posebno je bila radoznala o prirodnoj sposobnosti tela da se bori protiv tumora: Da li se taj proces može poboljšati? U laboratoriji Haidong Donga, MD, Ph.D., udružila je napore da sazna više o T ćelijama koje su deo inherentnog imunološkog odgovora koji ubija rak.
„Od početka je postavljala impresivna pitanja o pitanju koje je predstavljalo veliki izazov“, kaže dr Dong, čija se laboratorija fokusira na imunologiju raka i imunoterapiju.
Radoznali pristup rešavanju problema se isplatio. dr Gicobi, koja je nedavno doktorirala. Dong i tim istraživača klinike Maio pružili su novo razumevanje telesnih T ćelija koje se bore protiv raka, poznatih kao CD8 + T ćelije.
U članku objavljenom u Science Advances, istraživački tim opisuje ranije nepoznat tip CD8+T ćelija koje mogu da izdrže toksičnost tretmana kao što su hemoterapija i radioterapija. Ćelije, koje oni nazivaju otpornim T ćelijama, ostaju funkcionalne, što sugeriše da može postojati dodatna mogućnost nakon hemoterapije i radioterapije da se cilja rak preko imunološkog sistema. Štaviše, tim je identifikovao potencijalnu strategiju za jačanje sposobnosti ovih izdržljivih ćelija za ubijanje raka.
Jedan detalj koji je zbunio istraživače u vezi sa CD8 + T ćelijama je njihova upornost, posebno kod pacijenata za koje se čini da su ostali bez mogućnosti lečenja.
Neki ljudi sa uznapredovalim rakom prolaze kroz ono što je poznato kao „terapija spasavanja“ da bi ublažili simptome u kasnoj fazi. Terapija spasavanja može uključivati hemoterapiju i radioterapiju za smanjenje tumora koji ne reaguju na imunoterapiju ili su preveliki da bi se uklonili hirurškim putem, iako se obično ne očekuje da će tretmani biti lek.
Međutim, istraživači su primetili da čak i nakon nekoliko rundi terapija koje ubijaju imune ćelije zajedno sa rakom, neki pacijenti ponekad i dalje imaju CD8 + T ćelije koje ubijaju rak. I te ćelije, koliko god bile pobijene, izgledale su sposobne da podignu imuni odgovor.
„Ali nismo znali prirodu ovih CD8 + T ćelija, kako da ih identifikujemo ili šta bi ih moglo učiniti jedinstvenim“, kaže dr Dong, dodajući da je laboratorija naišla na brojne ćorsokake dok su pokušavali da okarakterišu ćelije. „To nije bio jednostavan put dok smo tražili odgovore.“
Tim je pratio grupu pacijenata koji su bili podvrgnuti radioterapiji spasavanja, a zatim pregledali T ćelije tih pacijenata. Ljudi koji su bolje reagovali na radioterapiju imali su T ćelije koje su najefikasnije koristile ćelijsku energiju i još uvek su mogle da ubijaju ćelije raka. Nekako su ćelije bile manje „iscrpljene“ od ostalih T ćelija. Međutim, fenotip nije u potpunosti razlikovao šta je posebno u vezi sa ćelijama.
U svom istraživanju, dr Gicobi je krenula da traži molekularne markere specifične za T ćelije koje se vraćaju nakon lečenja raka. Koristeći sekvenciranje RNK, koje može da obezbedi mapu sve potencijalne ekspresije gena u ćeliji, naišla je na zanimljive nalaze koji su upućivali na određene gene. Dr Gicobi je primetio nekoliko gena koji su se malo razlikovali od onih u tipičnim CD8 + T ćelijama.
Među njima je pronašla gen povezan sa metaboličkim putem ćelija, procesom kojim ćelije proizvode i sagorevaju energiju. Ovo je bilo u skladu sa ranijim nalazom, a dr Gikobi se osećao ohrabrenim da se udubi u metabolizam ćelija kao ključni diferencijator. „Dr Dong mi je kroz obuku rekao: ‘Uvek pratite podatke’“, kaže dr Gikobi.
Dok su članovi tima gledali dalje, otkrili su da ćelije imaju pojačanu ekspresiju enzima zvanog jabučni enzim 1 ili ME1. „To nam je bilo zaista interesantno jer se zna da se ME1 bavi molekulima zvanim reaktivne vrste kiseonika, metaboličkim nusproizvodom koji je važan za funkcije imunih ćelija, ali toksičan kada je u višku. Tako da smo tražili enzim koji pomaže u smanjenju negativnih efekata. efekte metaboličkih puteva“, kaže ona. Nalaz je pomogao da se potvrdi da su otporne T ćelije kod ljudi posebna podgrupa CD8 + T ćelija.
Zatim je dr Gicobi imao ideju da bi petljanje sa ME1 radi rešavanja funkcije i energije imunih ćelija moglo da pojača njihov odgovor na tumor.
Ona je konstruisala otporne T ćelije da prekomerno proizvode ME1. Laboratorijski eksperimenti su otkrili da je povećanje ME1 oživelo ćelije i učinilo ih još boljim u ubijanju tumorskih ćelija. Važno je da dr Gicobi kaže: „Uspeli smo da povećamo njihov kapacitet ubijanja raka bez akumulacije reaktivnih vrsta kiseonika koje izazivaju ćelijsku iscrpljenost.“
Tokom svoje diplomske obuke, dr Gicobi je predstavila nalaze na godišnjem sastanku Američkog udruženja imunologa.
Dr Dong kaže: „Uzbuđenje i pitanja prisutnih bili su znak da ovaj rad predlaže nove pristupe i više opcija za poboljšanje zdravlja T ćelija, što je važan put za ovu oblast.“
On kaže da su neophodna dalja istraživanja kako bi se utvrdilo kako otporne T ćelije utiču na ishod pacijenata i zašto neki ljudi imaju otporne T ćelije, a drugi ne. Takođe se nada da će saznati više o mehanizmima koji leže u osnovi funkcije otpornih T ćelija i da će istražiti potencijalni razvoj ME1 kao terapije.
Ali važan prvi korak je bilo razumevanje da prisustvo otpornih T ćelija ukazuje na postojanost inherentnog imunološkog odgovora tela. „Ovo je jedna prekretnica ka novim otkrićima za koje se nadamo da se mogu prevesti da pomognu pacijentima“, kaže on.
