Čini se da ćelije raka otimaju genetski put uključen u popravku DNK kako bi pokrenuli malignitet i prevazišli lečenje, pokazuje studija koju su vodili istraživači UT Southvestern Medical Center. Njihovi nalazi, objavljeni u Cell, objašnjavaju kako hromozomi u nekim tumorima prolaze kroz masivne preuređenje i mogu dovesti do novih strategija za izbegavanje rezistencije na lekove protiv raka.
„Naše istraživanje daje odgovor na ključno mehaničko pitanje u biologiji raka tako što identifikuje izvor hromotripse, mutacionog procesa izazvanog razbijanjem hromozoma. Hromotripsa omogućava ćelijama raka da brzo evoluiraju svoje genome ekstenzivnim preuređivanjem pojedinačnih hromozoma, što dovodi do višestrukih genetskih promena u relativno kratkom roku. vremenski period“, rekao je vođa studije Peter Li, dr.
Li je docent za patologiju i ćelijsku biologiju na UT Southvestern i član programa Cellular Netvorks in Cancer Research Program u Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Preuređenje hromozoma uzrokovano hromotripsom javlja se u 30%-40% svih karcinoma i obično se nalazi u agresivnim tumorima kao što su sarkomi, glioblastomi i rak pankreasa.
Hromotripsa se može javiti kada mitoza, proces deobe ćelija, krene naopako. Ćelije mogu greškom sortirati cele hromozome ili krakove hromozoma izvan jezgra i u abnormalne pakete zvane mikronukleusi. Prethodni rad Li Lab-a pokazao je da se ovi hromozomi u mikronukleusima na kraju razbiju na mnoge komade i ponovo se sastave u pogrešnom redosledu. Kako se ovi hromozomi razbijaju nije identifikovano.
Da bi odgovorio na ovo pitanje, dr Li, zajedno sa Justinom Engelom, dipl. Program je koristio CRISPR, alat za uređivanje gena, da inaktivira gene u ćelijama sa mikronukleusima kako bi pronašao one koji bi mogli igrati ključnu ulogu u razbijanju hromozoma.
Njihov lov se suzio na skup gena uključenih u put Fankonijeve anemije – mehanizam popravke DNK mutiran u istoimenom stanju zametne linije obeleženo teškom anemijom, otkazom koštane srži, predispozicijom za rak i drugim urođenim defektima. Kada su istraživači inaktivirali ove gene, hromozomi se nisu razbili.
Dalja istraživanja su pokazala da za razliku od hromozoma u jezgru, oni u mikronukleusima ne uspevaju da se pravilno repliciraju, podstičući put Fankonijeve anemije u akciju. Kao deo ovog procesa popravke DNK, enzimski kompleks zatim seče ove hromozome na komade, izazivajući razbijanje hromozoma karakteristično za hromotripsu.
„Kada se ovi delovi ponovo spoje netačnim redosledom“, objasnio je dr Li, „oni rezultiraju preuređivanjem hromozoma koji često inaktiviraju gene koji su namenjeni zaštiti od razvoja raka. Pored toga, neki delovi se razvijaju u kružnu DNK strukturu koja se zove ekstrahromozomska DNK , ili ecDNK, koja se pojačava u veliki broj kopija, proces koji može promovisati rezistenciju na lekove.“
Da bi proširili svoje nalaze u klinički relevantno okruženje, dr Li i njegove kolege su inaktivirali put Fankonijeve anemije u ćelijama tumora melanoma lečenim ciljanom terapijom. Iako ove ćelije raka obično stiču otpornost tokom vremena na ove lekove, ćelije kojima nedostaje put Fankonijeve anemije nisu bile podvrgnute hromotripsi i nisu uspele da razviju otpornost na lekove.
„Ovi nalazi bi na kraju mogli dovesti do novih strategija koje uključuju inhibiciju puta Fankonijeve anemije sa drugim lekovima za borbu protiv pojave ćelija raka otpornih na terapiju, što predstavlja značajan problem za pacijente sa rakom“, rekao je dr Li.
