Jednog januarskog jutra 2021. godine, Kerol Rozen je uzela standardni tretman za metastatski rak dojke. Tri užasne nedelje kasnije, umrla je u strašnim bolovima od samog leka koji je trebalo da joj produži život.
Rozen, 70-godišnja penzionisana nastavnica, provela je svoje poslednje dane u muci, trpeći tešku dijareju i mučninu i strašne rane u ustima koje su joj sprečavale da jede, pije i, na kraju, da govori. Koža joj se ogulila sa tela. Otkazali su joj bubrezi i jetra. „Telo ti gori iznutra ka spolja“, rekla je njena ćerka, Lindzi Marej, iz Andovera u Masačusetsu.
Rozen je bila jedan od više od 275.000 pacijenata sa rakom u Sjedinjenim Državama kojima se svake godine daje fluorouracil, poznat kao 5-FU, ili, kao u Rozenovom slučaju, uzimaju skoro identičan lek u obliku pilule koji se zove kapecitabin. Ove uobičajene vrste hemoterapije nisu piknik ni za koga, ali za pacijente kojima nedostaje enzim koji metaboliše lekove, oni mogu biti mučni ili smrtonosni.
Ovi pacijenti se u suštini predoziraju jer lekovi ostaju u telu satima umesto da se brzo metabolišu i izlučuju. Lekovi ubijaju otprilike 1 od 1.000 pacijenata koji ih uzimaju – stotine svake godine – i ozbiljno obole ili hospitalizuju 1 od 50. Lekari mogu da testiraju nedostatak i dobiju rezultate u roku od nedelju dana – a zatim ili promene lekove ili smanje dozu ako pacijenti imaju genetsku varijantu koja nosi rizik.
Ipak, nedavno istraživanje je pokazalo da samo 3% američkih onkologa rutinski naručuje testove pre doziranja pacijentima sa 5-FU ili kapecitabinom. To je zato što najčešće poštovane američke smernice za lečenje raka – koje je izdala Nacionalna sveobuhvatna mreža za rak – ne preporučuju preventivno testiranje.
FDA je dodala nova upozorenja o smrtonosnim rizicima 5-FU na etiketi leka 21. marta nakon upita KFF Health Nevs-a o svojoj politici. Međutim, nije zahtevano od lekara da sprovedu test pre nego što prepišu hemoterapiju.
Agencija, čiji je plan da proširi svoj nadzor nad laboratorijskim testiranjem bio predmet saslušanja u Domu, takođe 21. marta, rekla je da ne može da podrži testove toksičnosti 5-FU jer ih nikada nije pregledala.
Ali FDA trenutno ne pregleda većinu dijagnostičkih testova, rekao je Danijel Herc, vanredni profesor na Farmaceutskom koledžu Univerziteta u Mičigenu. Godinama je, sa drugim lekarima i farmaceutima, tražio od FDA da stavi upozorenje u crnoj kutiji na etiketi leka pozivajući lekare koji ih prepisuju da testiraju nedostatak.
„FDA ima odgovornost da osigura da se lekovi koriste bezbedno i efikasno“, rekao je on. Neupozorenje, rekao je, „je odricanje od njihove odgovornosti“.
Ažuriranje je „mali korak u pravom smeru, ali ne i morska promena koja nam je potrebna“, rekao je on.
Britanske i vlasti Evropske unije za lekove preporučile su testiranje od 2020. Mali, ali sve veći broj američkih bolničkih sistema, profesionalnih grupa i zdravstvenih advokata, uključujući Američko društvo za rak, takođe podržava rutinsko testiranje. Većina američkih osiguravača, privatnih i javnih, pokrivaće testove, koje Medicare nadoknađuje za 175 dolara, iako testovi mogu koštati više u zavisnosti od toga koliko varijanti pregledaju.
U svojim najnovijim smernicama o raku debelog creva, Panel mreže za rak je primetio da se ne razbole svi sa rizičnom varijantom gena od leka, i da bi niže doze za pacijente koji nose takvu varijantu mogle da im oduzmu lek ili remisiju. Mnogi lekari u panelu, uključujući onkologa Univerziteta Kolorado Velsa Mesersmita, rekli su da nikada nisu bili svedoci smrti od 5-FU.
U evropskim bolnicama praksa je da se pacijenti započinju sa polovinom ili četvrtinom doze 5-FU ako testovi pokažu da pacijent ima loš metabolizam, a zatim povećavaju dozu ako pacijent dobro reaguje na lek. Zagovornici ovog pristupa kažu da američki lideri onkologije nepotrebno vuku svoje noge i nanose štetu ljudima u tom procesu.
„Mislim da je to nepopustljivost ljudi koji sede na ovim panelima, način razmišljanja ‘Mi smo onkolozi, lekovi su naše oruđe, ne želimo da tražimo razloge da ne koristimo naše alate'“, rekao je Gabrijel Bruks, onkolog i istraživač u Centru za rak u Dartmutu.
Onkolozi su navikli na toksičnost hemoterapije i imaju tendenciju da imaju stav „bez bola, nema koristi“, rekao je on. 5-FU je u upotrebi od 1950-ih.
Ipak, „svako kome je pacijent ovako umro, želeće da testira sve“, rekao je Robert Diasio sa klinike Mejo, koji je pomogao u sprovođenju velikih studija genetskog nedostatka 1988.
Onkolozi često primenjuju genetske testove kako bi uporedili tumore kod pacijenata sa rakom sa skupim lekovima koji se koriste za njihovo smanjenje. Ali isto se ne može uvek reći za genske testove koji imaju za cilj poboljšanje bezbednosti, rekao je Mark Fleri, direktor politike u Mreži za borbu protiv raka Američkog društva za rak.
Kada test može da pokaže da li je novi lek prikladan, „postoji mnogo više sila koje su usklađene kako bi se osiguralo da se testiranje obavi“, rekao je on. „Isti akteri i snage nisu uključene“ sa generičkim lekom kao što je 5-FU, koji je prvi put odobren 1962. i košta oko 17 dolara za mesečno lečenje.
Onkologija nije jedina oblast u medicini u kojoj naučni napredak, od kojih mnogi finansiraju poreski obveznici, zaostaje u primeni. Na primer, nekoliko kardiologa testira pacijente pre nego što odu na Plavik, robnu marku za agens protiv zgrušavanja krvi klopidogrel, iako on ne sprečava nastanak krvnih ugrušaka kao što bi trebalo da čini četvrtina od 4 miliona Amerikanaca koji ga prepisuju svake godine. .
Država Havaji je 2021. godine dobila presudu od 834 miliona dolara od proizvođača lekova koje je optužila za lažno reklamiranje leka kao bezbednog i efikasnog za domorodce Havaja, od kojih više od polovine nema glavni enzim za obradu klopidogrela.
Brojevi nedostatka enzima fluoropirimidina su manji – a ljudi sa nedostatkom nisu u ozbiljnom riziku ako koriste topikalne kremaste oblike leka za rak kože. Pa ipak, čak i jedna jadna, medicinski uzrokovana smrt bila je značajna za Institut za rak Dana-Farber, gde je Kerol Rozen bila među više od 1.000 pacijenata lečenih fluoropirimidinom 2021.
Njena ćerka je bila ožalošćena i besna nakon Rosenove smrti. „Hteo sam da tužim bolnicu. Hteo sam da tužim onkologa“, rekao je Marej. „Ali shvatio sam da to nije ono što bi moja mama želela.“
Umesto toga, napisala je Dana-Farberovom glavnom službeniku za kvalitet, Džou Džejkobsonu, pozivajući se na rutinsko testiranje. On je odgovorio istog dana, a bolnica je brzo usvojila sistem testiranja koji sada pokriva više od 90% potencijalnih pacijenata sa fluoropirimidinom. Oko 50 pacijenata sa rizičnim varijantama otkriveno je u prvih 10 meseci, rekao je Džejkobson.
Dana-Farber koristi test klinike Maio koji traži osam potencijalno opasnih varijanti relevantnog gena. Bolnice za boračka pitanja koriste test sa 11 varijanti, dok većina drugih proverava samo četiri varijante.
Što više varijanti testira test, to je veća šansa da se pronađu ređi genski oblici u etnički različitim populacijama. Na primer, različite varijante su odgovorne za najgore nedostatke kod ljudi afričkog i evropskog porekla, respektivno. Postoje testovi koji skeniraju stotine varijanti koje bi mogle usporiti metabolizam leka, ali traju duže i koštaju više.
Ovo su gorke činjenice za Skota Kapura, lekara hitne pomoći u Torontu čiji je brat Anil Kapur umro u februaru 2023. od trovanja 5-FU.
Anil Kapur je bio poznati urolog i hirurg, odlazeći govornik, istraživač, kliničar i nepošteni prijatelj čija je sahrana okupila stotine ljudi. Njegova smrt u 58. godini, samo nekoliko nedelja nakon što mu je dijagnostikovan rak debelog creva četvrtog stadijuma, zaprepastila je i razbesnela njegovu porodicu.
U Ontariju, gde je Kapur lečen, zdravstveni sistem je upravo počeo da testira četiri varijante gena otkrivene u studijama uglavnom evropskih populacija. Anil Kapur i njegova braća i sestre, deca indijskih imigranata rođena u Kanadi, nose oblik gena koji je očigledno povezan sa južnoazijskim poreklom.
Skot Kapur podržava šire testiranje na defekt — samo oko polovine stanovnika Toronta je evropskog porekla — i tvrdi da bi trebalo da bude pri ruci antidot za trovanje fluoropirimidinom, koji je odobrila FDA 2015. Međutim, deluje samo nekoliko dana nakon uzimanja leka, a definitivnim simptomima je često potrebno više vremena da se pojave.
Ono što je najvažnije, rekao je, pacijenti moraju biti svesni rizika. „Vi im kažete: ‘Daću vam lek sa šansom 1 prema 1000 da vas ubije. Možete da uradite ovaj test. Većina pacijenata bi bila: ‘Želim da dobijem taj test i platiću ga, ‘ ili bi samo rekli: ‘Prepolovite dozu’.“
Alan Venook, onkolog Univerziteta Kalifornija-San Francisko, koji je kopredsedavajući Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak, doveo je do otpora na obavezno testiranje jer su odgovori dobijeni testom, po njegovom mišljenju, često mutni i mogu dovesti do nedovoljnog lečenja.
„Ako jedan pacijent nije izlečen, onda dajete i oduzimate“, rekao je on. „Možda ste to oduzeli time što niste pružili adekvatan tretman.
Umesto da testiram i potencijalno smanjim prvu dozu kurativne terapije, „grešim u ovom drugom, priznajući da će se razboleti“, rekao je on. Pre oko 25 godina, jedan od njegovih pacijenata je umro od toksičnosti 5-FU i „Veoma se kajem zbog toga“, rekao je. „Ali beskorisne informacije mogu nas odvesti u pogrešnom pravcu.“
U septembru, sedam meseci nakon smrti svog brata, Kapur se ukrcao na brod za krstarenje na Tirenskom moru u blizini Rima kada je sreo ženu čiji je muž, opštinski sudija u Atlanti Geri Markvel, umro godinu dana ranije nakon što je uzeo samo 5-FU doza u 77. godini.
„Bio sam kao… upravo to se dogodilo mom bratu.“
Marej oseća zamah ka obaveznom testiranju. Godine 2022. Univerzitet za zdravlje i nauku u Oregonu platio je milion dolara za rešavanje tužbe nakon smrti od predoziranja.
„Ono što će razbiti tu barijeru su tužbe i velike institucije poput Dana-Farber koje sprovode programe i vide da oni uspevaju“, rekla je ona. „Mislim da će se pružaoci usluga osećati kao maltretirani u ćošku. Oni će nastaviti da se čuju sa porodicama i moraće da preduzmu nešto po tom pitanju.“
