Istraživači sa Univerziteta u Mičigenu otkrili su da dodatna kopija gena kod pacijenata sa Daunovim sindromom izaziva nepravilan razvoj neurona kod miševa.
Dotični gen, nazvan molekul adhezije ćelija sa Daunovim sindromom, ili DSCAM, takođe je umešan u druga ljudska neurološka stanja, uključujući poremećaje iz autističnog spektra, bipolarni poremećaj i teško izlečivu epilepsiju.
Poznato je da je uzrok Daunovog sindroma dodatna kopija hromozoma 21 ili trizomije 21. Ali pošto ovaj hromozom sadrži više od 200 gena — uključujući DSCAM — glavni izazov u istraživanju i lečenju Daunovog sindroma je određivanje koji gen ili geni na hromozoma doprinose koji specifični simptomi sindroma.
„Idealan put za lečenje bi bio da se identifikuje gen koji uzrokuje zdravstveno stanje, a zatim cilja ovaj gen ili druge gene sa kojima radi u lečenju tog aspekta Daunovog sindroma“, rekao je Bing Ie, neuronaučnik na U-M Life Sciences. Institut i glavni autor studije.
„Ali za Daunov sindrom, ne možemo samo da sekvenciramo genome pacijenata da bismo pronašli takve gene, jer bismo pronašli najmanje 200 različitih gena koji su promenjeni. Moramo da kopamo dublje da bismo otkrili koji od tih gena izaziva koji problem.“
Za ovaj rad, istraživači se okreću životinjskim modelima Daunovog sindroma. Proučavajući miševe koji imaju treću kopiju mišjeg ekvivalenta hromozoma 21, Ie i njegov tim su sada pokazali kako dodatna kopija DSCAM-a doprinosi neuronskoj disfunkciji. Njihovi nalazi su opisani u studiji od 20. aprila u PLOS Biologi.
Svaki neuron ima dva seta grana koje se protežu iz centra ćelije: dendrite, koji primaju signale od drugih nervnih ćelija, i aksone, koji šalju signale drugim neuronima. Ie i kolege su ranije utvrdili da prevelika količina proteina kodiranog DSCAM-om može izazvati prekomerni rast aksona u neuronima voćne mušice.
Vođen svojim istraživanjem na mušicama, tim je sada otkrio da treća kopija DSCAM kod miševa dovodi do povećanog rasta aksona i neuronskih veza (zvanih sinapse) u tipovima neurona koji koče aktivnosti drugih neurona. Ove promene dovode do veće inhibicije drugih neurona u cerebralnom korteksu — delu mozga koji je uključen u senzaciju, spoznaju i ponašanje.
„Poznato je da su ove inhibitorne sinapse promenjene u modelima miša sa Daunovim sindromom, ali gen koji leži u osnovi ove promene je nepoznat“, rekao je Ie, koji je takođe profesor ćelijske i razvojne biologije na Medicinskoj školi U-M. „Ovde pokazujemo da je dodatna kopija DSCAM primarni uzrok prekomernih inhibitornih sinapsi u moždanoj kori.“
Tim je pokazao da kod miševa koji su imali samo dve kopije DSCAM-a, ali tri kopije drugih gena koji su slični genima ljudskog hromozoma 21, rast aksona izgleda normalan.
„Ovi rezultati su upečatljivi jer, iako ovi miševi imaju dodatnu kopiju od oko stotinu gena, normalizacija ovog pojedinačnog gena, DSCAM, spašava normalnu inhibitornu sinaptičku funkciju“, rekao je Pol Dženkins, docent farmakologije i psihijatrije na Medicinskom fakultetu i ko-korespondent autor studije.
„Ovo sugeriše da bi modulacija nivoa ekspresije DSCAM-a mogla biti održiva terapijska strategija za popravku sinaptičkih deficita uočenih kod Daunovog sindroma. Osim toga, imajući u vidu da su promene nivoa DSCAM-a povezane sa drugim poremećajima mozga kao što su poremećaj autističnog spektra i bipolarni poremećaj, ovi rezultati nestaju uvid u potencijalne mehanizme koji leže u osnovi drugih ljudskih bolesti“.
