Naučnici iz Northwestern Medicine identifikovali su kako jedan gen povezuje samoobnavljanje matičnih ćelija glioblastoma sa imunosupresijom mikroglije u glioblastomu, prema novoj studiji objavljenoj u Nature Immunologi.
Glioblastom, jedan od najkompleksnijih i najotpornijih karcinoma, ima petogodišnju stopu preživljavanja od samo 6,9%, prema Nacionalnom društvu za tumore mozga. Prosečna dužina preživljavanja se procenjuje na samo osam meseci, što je brojka koja se jedva popravila otkako je glioblastom prvi put identifikovan u naučnoj literaturi 1920-ih.
Glioblastom je posebno teško lečiti jer se tumori sastoje od niza različitih ćelija koje mogu izazvati otpornost na konvencionalnu terapiju i imunoterapiju, uključujući samoobnavljajuće matične ćelije glioblastoma (GSC) i imunosupresivnu mikrogliju, rezidentne imune ćelije mozga koje su reprogramiran u mikrookruženju tumora, rekao je Peiven Chen, Ph.D., docent neurološke hirurgije i viši autor studije.
„GSC stabljika i imunosupresija mikroglije su dva ključna obeležja glioblastoma“, rekao je Čen, koji je takođe član Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northvestern Universiti. „Ranije nismo baš razumeli mehanizme koji stoje iza toga kako ovo dvoje imaju simbiotsku interakciju jedni sa drugima.
U studiji, istraživači su prvo analizirali podatke iz skupa podataka o glioblastomu Atlas genoma raka i upoređujući podatke o preživljavanju i gene koji su prekomerno izraženi u tumorima koji su u korelaciji sa stablom tumora, ili sposobnošću GSC-a da se samoobnavljaju i razmnožavaju, otkrili su da gen TFPI2 je pojačan u podskupini tumora glioblastoma.
Istraživači su zatim izbacili TFPI2 u matičnim ćelijama glioblastoma uzetim od miševa i ljudi i primetili pad u samoobnavljanju i proliferaciji tumorskih ćelija.
Prema studiji, kod živih miševa sa glioblastomom, brisanje TFPI2 inhibira rast tumora i produžava preživljavanje.
Nakon dalje inspekcije korišćenjem sekvenciranja RNK na kontrolnim i TFPI2 osiromašenim matičnim ćelijama glioblastoma, naučnici su otkrili da TFPI2 proteini posreduju u matičnjaku tako što aktiviraju pregršt srodnih puteva za koje se zna da promovišu održavanje matičnih ćelija raka kod mnogih vrsta raka. Pored toga, TFPI2 koji luči GSC pokreće infiltraciju mikroglije i uzrokuje da oni postanu imunosupresivni u mikrookruženju tumora, prema studiji.
„Otkrili smo da je TFPI2 pojačan u tumorima glioblastoma i/ili prekomerno izražen u GSC-ima gde može da promoviše samoobnavljanje GSC-a kroz aktiviranje JNK-STAT3 puta“, rekao je Čen. „A s druge strane, otkrili smo da se TFPI2 može izlučiti iz GSC-a da bi pokrenuo infiltraciju mikroglije u mikrookruženje tumora i takođe promovisao imunosupresivnu polarizaciju mikroglije putem aktivacije njegovog receptora CD51 i nizvodne signalizacije STAT6 u mikroglijama.“
Inhibicija signalnog puta otežava rast tumora, aktivira T-ćelije i sinergizuje sa terapijom kod mišjih modela glioblastoma, prema studiji.
Uzeti zajedno, nalazi identifikuju TFPI2 kao glavnog igrača u regulisanju GSC stabla i imunosupresije mikroglije i pružaju novu potencijalnu metu za lečenje agresivnih tumora.
„Povezali smo dva obeležja glioblastoma i zaista razumemo mehanizam za ovaj proces, a takođe smo identifikovali terapeutske ciljeve za blokiranje simbioze GSC-mikroglije“, rekao je Čen. „Sada zaista možemo razmišljati o translacijskim pristupima kako da ovo dovedemo u kliničko okruženje.“
Chen i njegovi saradnici su već prijavili patent za inhibitore koji se koriste u studiji i započeće osmišljavanje kliničkog ispitivanja kako bi dodatno potvrdili tretman, rekao je on.
