Depresija je složeno stanje povezano sa višestrukim razlikama u moždanim funkcijama i mehanizmima. Nova studija koja obuhvata poznate podatke o neurotransmiteru GABA i njegovim glavnim receptorima pokazuje dokaze o važnosti receptora u depresiji i potencijalu kao terapijskim ciljevima.
Na osnovu dokaza iz istraživanja o funkciji receptora u mozgu i lekovima koji ih mogu aktivirati ili inhibirati, autori predlažu moguće mehanizme pomoću kojih tretmani koji moduliraju GABA mogu pomoći u rešavanju kognitivnih i afektivnih simptoma povezanih sa depresijom.
Autori Bernhard Luscher sa Penn State Univerziteta, Jamie Maguire sa Univerziteta Tufts, Uve Rudolph sa Univerziteta u Ilinoisu Urbana-Champaign i Etienne Sibille sa Univerziteta u Torontu i Centra za bolesti zavisnosti i mentalno zdravlje objavili su svoj rad u časopisu Trends in Pharmacological nauke .
Većina trenutno dostupnih antidepresiva dizajnirana je da poveća funkciju neurotransmitera serotonina, rekao je Rudolf, profesor komparativnih bionauka u Ilinoisu. Međutim, tokom poslednje dve decenije, istraživanja su pokazala da su depresija i njeni simptomi složeni, pri čemu neurotransmiter GABA i njegov glavni receptor, GABA-A, igraju važnu, iako ne dobro shvaćenu, ulogu.
„Dugo se sumnjalo da defekti u funkciji GABA i njenih glavnih receptora doprinose depresivnim poremećajima“, rekao je Lušer, profesor biologije, biohemije i molekularne biologije i psihijatrije na Penn State. Njegova grupa je prvi put pronašla ubedljive dokaze o uzročnoj vezi između depresije i funkcionalnih defekata GABA u studiji na miševima iz 2010.
„Mišljenje da su funkcionalni defekti GABA i GABA-A receptora u srži depresivnog poremećaja potvrđeno je 2019. godine kada je FDA odobrila Breksanolon kao prvi tretman za peripartalnu depresiju, a još više kroz nedavna klinička ispitivanja koja pokazuju da su veoma slična jedinjenja su takođe efikasni u češćim varijantama velikog depresivnog poremećaja. Breksanolon je sintetička verzija prirodnog hormona za koji je poznato da deluje uglavnom povećanjem funkcije GABA na GABA-A receptorima“, rekao je Lušer.
GABA je najistaknutiji inhibitorni neurotransmiter u mozgu, koji pomaže mozgu da održi ravnotežu i reguliše signale između neurona.
„Kao i kod vašeg automobila, potrebna vam je papučica gasa i potrebna vam je kočnica. I ne samo to, morate održavati ravnotežu“, rekao je Rudolf.
Neurosteroidi deluju kao pozitivni modulatori GABA-A receptora. Hronični stres – glavni faktor rizika za depresiju – smanjuje neurosteroidnu signalizaciju, narušavajući inhibitornu ravnotežu, rekao je Maguire, profesor neuronauke na Medicinskom fakultetu Univerziteta Tufts. Suprotno tome, poboljšanje signalizacije neurosteroida poboljšava GABA signalizaciju i poboljšava ishode ponašanja – dokaz da neurosteroidi regulišu raspoloženje svojim delovanjem na GABA-A receptore.
„Ove studije impliciraju oštećenu neurosteroidnu signalizaciju u depresiji i sugerišu da tretmani koji stimulišu GABA-A receptore mogu da ispolje svoje antidepresivne efekte ciljanjem na ovaj osnovni neurobiološki mehanizam“, rekao je Maguire.
Jedna od zbunjujućih tačaka koje se pojavljuju u pretkliničkim studijama je da i lekovi koji pojačavaju aktivnost GABA-A receptora i oni koji ga potiskuju mogu imati antidepresivne efekte. U novom radu, autori po prvi put predlažu mehanizme koji objašnjavaju kako postepeno jačanje funkcije GABA-A receptora i njihovo akutno i prolazno inhibiranje mogu ublažiti simptome.
Jedinjenja koja promovišu aktivnost GABA-A receptora — i posledično, prigušujuću aktivnost u neuronima — mogu pomoći u lečenju simptoma depresije na osnovu deficita GABA ili prevelike aktivnosti, kao što su stanja starenja ili hronični stres, kažu autori. Nasuprot tome, oni koji inhibiraju GABA-A, i na taj način omogućavaju veću aktivnost između neurona, mogu pomoći drugim putevima u mozgu da se brzo „resetuju“ iz stresnog ili depresivnog stanja.
U radu se takođe govori o GABA-A receptorima kao meti za lečenje kognitivnih oštećenja koja su često povezana sa depresijom, ali nisu ublažena tretmanima koji se fokusiraju na serotonin ili druge neurotransmitere. Istraživanje iz Sibilleove laboratorije o ulozi GABAergičnih deficita pronašlo je veze sa kognitivnim deficitima, ne samo u depresiji, već iu uslovima kao što je Alchajmerova bolest.
„Otkrili smo promene u ljudskom postmortalnom mozgu, a zatim pokazali uzročnost koristeći genetske i ekološke manipulacije na modelima glodara“, rekla je Sibille. „Ove studije su dovele do osnivanja biofarmaceutske kompanije DAMONA Pharmaceuticals, posvećene pionirskom lečenju kognitivnih deficita kod poremećaja mozga, uključujući depresiju i Alchajmerovu bolest.
Uzeti zajedno, dostupni podaci o GABA-A receptorima, njihovoj funkciji u mozgu, odgovoru mozga na nedostatak GABA aktivnosti i uspehu leka koji promoviše GABA-A u lečenju peripartalne depresije ukazuju na GABA-A receptore kao važan element u depresiji i ključna meta koju treba uzeti u obzir za lečenje ne samo afektivnih već i kognitivnih simptoma, zaključuju autori.
