Tim istraživača otkrio je ranije nepoznati kompenzacijski mehanizam koji se nalazi kod bolesti jetre. Ako Kupferove ćelije (KC), specifične vrste imunih ćelija koje se nalaze u jetri, postanu oštećene ožiljcima tkiva, imune ćelije koje potiču iz koštane srži teku u organ, gde formiraju veće klastere ćelija da bi obavljale istu funkciju.
Istraživači sa Medicinskog fakulteta Cumming na Univerzitetu u Kalgariju i Charite-Universitatsmedizin Berlin su po prvi put primetili kako jetra čuva svoju funkciju bakterijske filtracije čak i u prisustvu bolesti. Njihovi fundamentalni nalazi objavljeni su u časopisu Science. Oni mogu doprineti razvoju novih tretmana za oštećenje jetre.
Jetra je neverovatan organ. Centralni metabolički organ tela, odgovoran je i za apsorpciju hranljivih materija i za razbijanje toksina. Reguliše metabolizam masti i šećera u telu i nivoe minerala, vitamina i hormona. Osim toga, jetra igra manje poznatu, ali još uvek vitalnu ulogu kao centralni imunološki organ tela. Jetra je ključna u održavanju ljudskog krvotoka bez patogena — bakterija, virusa i gljivica. Ako dođe do sepse ili trovanja krvi, jetra filtrira više od 90 procenata uključenog stranog materijala.
Ovu suštinsku funkciju organa obavlja neka vrsta specijalizovanih imunoloških ćelija — makrofaga poznatih kao Kupferove ćelije (KC), koje su nazvane po nemačkom baltičkom anatomu Karlu Vilhelmu fon Kupferu. Da bi izvršile svoju funkciju filtracije, Kupferove ćelije se nalaze u malim krvnim sudovima jetre, sinusoidima, gde primaju kontinuirane signale od samih ćelija jetre i onih koje oblažu krvne sudove jetre.
Kod teških bolesti, posebno hroničnih oboljenja jetre, oštećenje jetre izaziva nakupljanje ožiljnog tkiva poznatog kao fibroza, što narušava funkciju organa. U poodmakloj fazi ovog procesa remodeliranja tkiva, područje oko Kupferovih ćelija takođe prolazi kroz sudbonosne promene – sa posledicama koje su do sada bile nepoznate.
Istraživački tim na čelu sa imunologom dr Paulom Kubesom, doktorom nauka, sa Medicinskog fakulteta Cumming na Univerzitetu u Kalgariju, udružio se sa kolegama iz Charite-a kako bi istražili ovaj fenomen. Jedan od njihovih primarnih ciljeva bio je da poboljšaju mogućnosti lečenja u budućnosti za pacijente sa fibrozom jetre. Hronična bolest jetre naglo raste širom sveta. Obilna konzumacija alkohola i masna bolest jetre glavni su uzroci fibroze jetre i njene završne faze, ciroze.
Procenjuje se da jedna od četiri osobe širom sveta već ima bolest masne jetre uzrokovanu faktorima životnog stila kao što su prekomerni unos hrane, nedostatak vežbanja i bolesti uključujući dijabetes i metabolički poremećaji. Infekcije i genetski faktori takođe mogu dovesti do fibroze jetre. Iako već postoje dobri modeli bolesti jetre, niko još nije mogao da prati razvoj fibroze jetre i ključnu funkciju filtracije u isto vreme.
Sada je međunarodni tim uradio upravo to. Koristeći inovativnu tehniku mikroskopije koja omogućava da se detaljno posmatraju ćelijske funkcije u živom organizmu i druge tehnike mikroskopije, istraživači su pažljivo proučavali funkcionisanje Kupferovih ćelija u životinjskom modelu i u uzorcima tkiva uzetim od pacijenata sa cirozom jetre. U tom procesu su identifikovali novi tip ćelije, koji su zvali sincicija nalik Kupferovoj ćeliji.
Ovo su neka vrsta džinovskih ćelija – veće, višejezgarne grupe ćelija formiranih od imunih ćelija koje potiču iz koštane srži koje su doputovale do mesta događaja kao odgovor.
Dr Moric Peiseler, naučnik i lekar na Odeljenju za hepatologiju i gastroenterologiju u Charite-u i prvi autor studije, opisuje šta se dešava tokom ožiljaka i remodeliranja jetre: „Sve više ćelija jetre odumire. Forme vezivnog tkiva sve kroz organ i oko malih krvnih sudova“.
„Krv se preusmerava u nove, proširene sudove unutar i izvan jetre. To dovodi do toga da Kupferove ćelije gube kontakt sa okruženjem, pa se više ne ponašaju kao da su u jetri uopšte. više ne hvata bakterije iz krvi, a infekcije krvotoka se povećavaju.“
„Ali ne prođe mnogo vremena pre nego što specijalizovani monociti, imune ćelije iz koštane srži, infiltriraju jetru. Oni prate kolateralne sudove koji zaobilaze prethodne strukture i formiraju klastere dovoljno velike da filtriraju bakterije u nešto većim sudovima.“ Ovo je spasonosni oblik kompenzacije koju pokreće crevni mikrobiom.
Novoformirani sincitij nalik KC-u od tada preuzima funkciju filtracije stvarnih Kupferovih ćelija. Pošto moraju da postoje unutar izmenjenih krvnih sudova, imune ćelije koje su migrirale na mesto prilagođavaju se, formirajući strukture nalik mrežici koje ih pretvaraju u efikasan mikrobni filter. Istraživači u svom radu opisuju molekularne mehanizme uključene u ove procese.
„Ovi nalazi menjaju način na koji razmišljamo o ulozi imunog sistema u fibrozi jetre“, kaže Kubes, šef studije. „Ranije je jedna škola misli bila da imune ćelije iz koštane srži treba sprečiti da infiltriraju jetru. Ali kao što pokazuje naša studija, to bi moglo biti štetno. Umesto da suzbija imunološku funkciju u uznapredovaloj bolesti, to bi čak mogla biti dobra ideja da ga promoviše“.
Studija je sprovedena u tri velika centra za transplantaciju jetre. Pokazalo se da su procesi uključeni u fibrozu jetre kod ljudi slični onima uočenim na životinjskom modelu. Kao rezultat, ova otkrića postavljaju fundamentalna pitanja za lečenje pacijenata sa fibroznom bolešću jetre.
Infekcije su vodeći uzrok smrti kod pacijenata sa cirozom jetre. Istovremeno, kod mnogih ljudi sa ovom vrstom bolesti dolazi do fibroznog remodeliranja jetre, u nekim slučajevima prilično uznapredovalo, bez pojačanih infekcija.
„Sumnjamo da jetra čuva svoju funkciju do određenog nivoa oštećenja regrutovanjem sincicija nalik KC. Na kraju krajeva, formiranje ožiljnog tkiva u jetri je takođe evolutivno povoljan mehanizam kojim oštećeni organ obezbeđuje opstanak. Tako da je definitivno ima smisla da se imuni sistem prilagodi“, objašnjava Peiseler.
Sadašnja studija doprinosi boljem razumevanju kako najvažniji mikrobni filter u telu funkcioniše kako se javlja bolest jetre — što bi moglo biti osnova za razvoj inovativnih tretmana. Pošto su odsečene od svog okruženja, originalne Kupferove ćelije više ne deluju kao ćelije imunog sistema jetre.
To znači da bi istraživači mogli da istraže kako da spreče ovaj gubitak identiteta, koji takođe uzrokuje gubitak funkcije. Sada je takođe poznat način na koji jetra reaguje na patogene promene. Podrška ovom procesu mogla bi pomoći u zaštiti pacijenata, jer poboljšana funkcija mikrobne filtracije smanjuje rizik od smrti od ciroze jetre i može odložiti vrijeme transplantacije, što je trenutno jedina dostupna opcija liječenja.
