Istraživači na Farmaceutskom koledžu Univerziteta Purdue koriste dvostruku ulogu enzima koji se nalazi u ćelijama raka i T ćelijama kako bi stvorili novo jedinjenje za imunoterapiju raka.
Zhong-Iin Zhang predvodi tim koji je razvio TP1L, veoma moćan i selektivan degradator malih molekula. On cilja enzim TC-PTP, ili T-ćelijski protein tirozin fosfatazu, u ćelijama i briše ga.
On je rekao da su nedavne studije pokazale da brisanje TC-PTP u određenim tumorskim ćelijama promoviše prezentaciju antigena, što upozorava imuni sistem na prisustvo tumorskih ćelija. Druge studije su pokazale da gubitak enzima u T ćelijama stimuliše aktivaciju i reprodukciju T ćelija, koje usmeravaju imune ćelije da se bore i uništavaju tumorske ćelije.
Zhang je šef Odeljenja za medicinsku hemiju i molekularnu farmakologiju Borch, uvaženi profesor medicinske hemije, na Katedri za farmakologiju Robert C. i Charlotte P. Anderson, član Purdue instituta za istraživanje raka i direktor Purdue instituta za lekove Discoveri. Istraživanje je objavljeno u časopisu Chemical Science.
Imunoterapija raka je tretman koji koristi imuni sistem tela da pronađe i uništi tumorske ćelije umesto uvođenja farmaceutskih jedinjenja koja napadaju same tumorske ćelije.
Zhang je rekao da se moraju razviti alternative trenutnoj imunoterapiji.
„Sadašnji pristupi imunoterapiji su efikasni samo kod 15% populacije pacijenata“, rekao je on. „Potentnost postojećih imunoterapijskih sredstava može se lako smanjiti kako rak metastazira i genom se menja. Takođe, trenutna imunoterapija je povezana sa značajnim troškovima i različitim toksičnostima, uključujući neurološke događaje.“
Zhang je rekao da dvostruke uloge TC-PTP-a čine privlačnom metom za razvoj novih sredstava za imunoterapiju raka.
„Ciljanje TC-PTP-a sa degradatorima malih molekula predstavlja alternativni pristup za povećanje prezentacije tumorskog antigena i ublažavanje inhibitornih ograničenja na imune ćelije u mikrookruženju tumora za poboljšanu imunoterapiju“, rekao je on.
Zhang i njegov tim koristili su racionalan dizajn i sistematski skrining da otkriju TP1L, koji je nazvao „prvim veoma moćnim i odabranim TC-PTP degraderom“.
„TP1L je razvijen korišćenjem ćelijske ubikvitin-proteazomske mašinerije da bi se postigla selektivna degradacija TC-PTP“, rekao je Zhang. „Kroz TC-PTP degradaciju i povećanje fosforilacije TC-PTP supstrata, TP1L može povećati signalizaciju interferona u tumorskim ćelijama i intenzivirati aktivaciju T-ćelija, čime se povećava efikasnost ubijanja tumora T ćelija.“
Nakon što T ćelije ubiju tumorske ćelije, TP1L ostaje netaknut i može katalizirati višestruke dodatne runde degradacije TC-PTP.
„Pretpostavljamo da TP1L ne samo da pruža jedinstvenu priliku za dubinsko ispitivanje biologije TC-PTP, već služi i kao odlična polazna tačka za razvoj novih imunoterapeutskih agenasa koji ciljaju na TC-PTP“, rekao je Zhang.
Zhang i njegov tim će nastaviti da razvijaju TP1L u Purdueu.
„Nastavićemo da poboljšavamo potenciju i svojstva lekova TP1L i proširićemo njegovu korisnost degradatora na različite vrste raka“, rekao je Zhang.
