Kombinovanje para eksperimentalnih lekova može pomoći u lečenju malignih tumora perifernih nervnih ovojnica sa manje štetnih neželjenih efekata, prema preliminarnim studijama na životinjama koje su vodili istraživači iz Centra za rak Džon Hopkins Kimel i Džon Hopkins Drug Discoveri.
Studija, objavljena u časopisu Molecular Cancer Therapeutics, pokazuje da kombinovanje eksperimentalnog leka koji blokira metabolizam aminokiseline glutamina sa drugim eksperimentalnim lekom koji blokira reciklažu purina (građevinski blokovi genetskog materijala DNK i RNK koji tumori trebaju da proliferate) smanjila je veličinu tumora perifernih nervnih ovojnica kod miševa i povećala njihovu stopu preživljavanja. Kombinacija je bila manje toksična od prethodno testiranih kombinacija lekova.
„Korišćenje ovih široko aktivnih metaboličkih inhibitora može nam pomoći da bolje razumemo kako ovi tumori koriste hranljive materije da bi izgradili ono što im je potrebno da bi napravili više tumorskih ćelija“, kaže glavni autor studije dr Kathrin Lemberg, docent onkologije na Džons Hopkins.
Maligni tumori omotača perifernih nerava (MPNST) su retki karcinomi koji potiču iz sluznice nerava. Pojedinci sa sindromom predispozicije za karcinom neurofibromatoze tipa 1 (NF1) imaju povećan rizik od ovih karcinoma. MPNST su vodeći uzrok smrti kod osoba sa NF1 mlađih od 40 godina, objašnjava Lemberg.
„Kada pacijenti sa NF1 razviju ove tumore, postoji, nažalost, rizik od lošeg ishoda na osnovu toga da li se tumor može u potpunosti hirurški ukloniti, da li reaguje na konvencionalnu hemoterapiju i koliko je rak raširen“, kaže Lemberg. „Potrebni su nam bolji tretmani za ove tumore.“
Barbara Slusher, dr, M.A.S., direktor Johns Hopkins Drug Discoveri i stariji autor studije, i kolege su razvili antagonist glutamina JHU395 koji blokira upotrebu glutamina. JHU395 je posebno pogodan za blokiranje metabolizma glutamina u nervnim tkivima.
„Glutamin je građevinski blok za proteine i mnoge druge velike molekule koje ćelije raka trebaju da rastu, razmnožavaju se, prežive i potencijalno se šire“, kaže Lemberg.
Prethodne studije Lemberga, Slusher-a i kolega pokazale su da tretman mišjeg MPNST-a sa JHU395 daje delimično smanjenje tumora. Lek deluje tako što ometa jedan krak proizvodnje purina, „de novo“ put. Međutim, uz tretman JHU395, tumori i dalje mogu pristupiti purinu putem reciklaže ili spasavanja. Kombinovanje JHU395 sa klasičnim purinskim antimetabolitom 6-merkaptopurinom (6-MP) proizvodi bolji antitumorski odgovor jer sam 6-MP može izazvati toksičnost jetre i gastrointestinalnog trakta na osnovu načina na koji ga telo metaboliše u aktivni oblik.
Lemberg, Slusher i kolege sa Instituta za organsku hemiju i biohemiju (IOCB) Češke akademije nauka u Pragu razvili su alternativni prolek koji blokira spasavanje purina pod nazivom Pro-905. U eksperimentima sprovedenim u saradnji sa naučnicima sa Univerziteta Northvestern, oni su pokazali da JHU395 i Pro-905 inhibiraju sintezu purina u ljudskim MPNST ćelijama različitim mehanizmima, što dovodi do smanjene sinteze nove DNK i RNK. U mišjim modelima stanja, otkrili su da Pro-905 u kombinaciji sa JHU395 smanjuje rast tumora efikasnije od 6-MP i sa manje toksičnosti.
„Saradnja je ključna za napredovanje nauke, posebno za studije retkih tipova tumora koje zahtevaju stručnost više istraživača“, kaže Lemberg.
Sada, Lemberg i njegove kolege žele da vide da li je ova eksperimentalna kombinacija lekova efikasna i kod drugih vrsta tumora koji koriste slične puteve za rast. Oni takođe žele da testiraju da li bi ova kombinacija mogla biti efikasna kod pacijenata sa malignim tumorima perifernih nervnih ovojnica ili bi se Pro-905 mogao koristiti kao terapija održavanja za sprečavanje ponovnog rasta tumora, kao što je 6-MP. Lemberg takođe planira da sarađuje sa drugim istraživačima Džonsa Hopkinsa kako bi utvrdio da li izgladnjivanje tumora glutamina i purina takođe može omogućiti imunološkom sistemu da se aktivira i bori protiv tumora.
Ranije istraživanje JHU395 pokazalo je da ćelije raka kradu hranljive materije, uključujući glutamin, da bi održale svoj opstanak, izgladnjujući okolne ćelije, kao što su imune ćelije. Korišćenje JHU395 za odsecanje ćelija raka od njihovog snabdevanja glutaminom jača imune ćelije, osnažujući njihov odgovor na rak, kaže Slusher.
„Naslanjajući se na zapažanja iz jedne studije i držanje nauke napred može otvoriti mnogo potencijalnih puteva za buduće terapije za bolesti kojima su potrebne bolje opcije lečenja“, kaže Lemberg.
