Dve nezavisne studije Ludvig Cancer Research objavljene u trenutnom broju časopisa Cell pokazuju da imune ćelije poznate kao neutrofili, čije se obilje u mikrookruženju tumora tradicionalno povezivalo sa lošom prognozom pacijenata, mogu igrati važnu ulogu u uspehu imunoterapije protiv raka.
Jedna studija, koju su zajedno vodili član Ludvig Lausanne Mikael Pittet i Allon Klein sa Harvardske medicinske škole, identifikuje funkcionalno stanje koje preuzimaju neutrofili nakon imunoterapije – nazvano stanje Sell hi – u kojem oni postaju strašni agensi antitumorskog imuniteta na mišjim modelima pluća. i rak debelog creva.
„Naši rezultati pokazuju da se neutrofili, koji igraju važnu ulogu u borbi protiv mikrobnih patogena, takođe mogu mobilisati za borbu protiv raka ako su na odgovarajući način angažovani“, rekao je Pittet.
Druga Ludvigova studija, koju su vodili Taha Merghoub i Jedd Volchok, kodirektori Ludvig Collaborative Laboratori u Veill Cornell Medicine, istovremeno je otkrila na mišjem modelu melanoma da su neutrofili od suštinskog značaja za potpuno uništenje tumora tokom imunološke kontrolne tačke kao što je blokada (ICB). Odražavajući ove nalaze, otkriveno je da uzorci tumora pacijenata koji su uspešno lečeni ICB-om vrvi od neutrofila.
„Naša studija je identifikovala jedinstvenu subpopulaciju neutrofila sa antitumorskom aktivnošću“, rekao je Merghoub. „Kada se aktivira eksperimentalnom imunoterapijom, ova subpopulacija ubija ćelije raka koje su evoluirale da pobegnu od ključnog mehanizma imunološkog prepoznavanja i tako pomaže u eliminaciji uznapredovalog tumora melanoma kod miševa.“
Većina imunoterapije koje se danas koriste, uključujući ICB, prvenstveno aktiviraju CD8+ T ćelije, koje prepoznaju i uništavaju ćelije raka. Više tipova imunih ćelija pokazuje stepen plastičnosti, koji ih može prebaciti iz stanja koja podržavaju rast tumora u ona koja eliminišu tumore. Sve veći broj dokaza iz studija na miševima sugeriše da i neutrofili pokazuju takvu funkcionalnu dihotomiju. Ipak, nijansirano ispitivanje njihovog ponašanja u tumorima i tokom imunoterapije je dugo zanemareno, delimično zbog ograničenja tehnika koje istraživači koriste da izoluju i analiziraju pojedinačne ćelije u takvim studijama.
Pittet, Klein i njihove kolege, koji su istraživali suptilne funkcionalne razlike unutar populacija neutrofila, otkrili su da i kod miševa i kod karcinoma pluća kod ljudi, broj neutrofila raste u tumorima koji reaguju na imunoterapiju. Oni pokazuju na modelima raka pluća i debelog creva da kod tumora koji reaguju, neutrofili u stanju Sell hi eksplodiraju u broju i da je njihovo širenje od suštinskog značaja za uspeh imunoterapije.
„Otkrili smo da ako blokiramo ovaj odgovor neutrofila izazvan terapijom kod miševa, prednosti imunoterapije se gube“, rekao je Pittet.
Istraživači su u ovoj studiji pokazali da neutrofili gurnuti u stanje Sell hi tokom efikasne imunoterapije nose ovaj obrazac ekspresije gena. Njihova disekcija aktivacije neutrofila u mišjem modelu raka debelog creva otkriva da počiva na tri ključna stuba antitumorskog imuniteta. To zavisi, konkretno, od proizvodnje faktora (IL12) od strane povezanih imunih ćelija koji aktivira T ćelije ubice, koje zauzvrat proizvode signalni protein nazvan interferon-ɣ, dalje stimulišući imune odgovore i, što je najvažnije, omogućavajući odgovor Sell hi neutrofila .
Merghoub, Volchok i njihov tim proučavali su različite aspekte imunologije tumora kada su otkrili neutrofile.
Kako tumori napreduju, njihove sastavne ćelije raka često evoluiraju kako bi prestale da proizvode antigene – fragmente proteina koji odaju bolest T ćelijama i drugim imunim ćelijama – da bi izbegli ciljanje imunog sistema. Istraživači su ranije pokazali da kombinovana imunoterapija koju su razvili može eliminisati uznapredovale tumore melanoma na mišjem modelu, očigledno prevazilazeći takvu imunološku evaziju.
Ta kombinacija uključuje hemoterapiju i par eksperimentalnih imunoterapija: infuziju CD4+ T ćelija dizajniranih da ciljaju antigen melanoma i tretman antitelima koja aktiviraju molekul na T ćelijama poznat kao OKS40. Poslednja terapija prebacuje CD4+ T ćelije, poznatije po orkestriranju imunoloških odgovora, u režim ubijanja ćelija raka dok inaktivira regulatorne T ćelije koje potiskuju imune odgovore.
U trenutnoj studiji, Merghoub, Volchok i njihove kolege istraživali su mehanizme pomoću kojih njihova eksperimentalna terapija uklanja ćelije raka koje su evoluirale da bi izbegle prepoznavanje T ćelija koristeći model miša osmišljen za proučavanje antigene heterogenosti.
Njihova analiza je otkrila da su tumori kod miševa bili dosledno infiltrirani sa aktiviranim neutrofilima nakon imunoterapije, nešto što su takođe videli u uzorcima tumora pacijenata sa melanomom koji su dobro reagovali na terapiju ICB. Smanjenje broja neutrofila kod miševa ugrozilo je kurativni efekat eksperimentalne terapije. Oni takođe pokazuju da ovi neutrofili doprinose eliminaciji tumora u modelu kolorektalnog karcinoma.
„Naši nalazi otkrivaju ranije neprepoznatu i suštinsku ulogu koju su igrali neutrofili u uklanjanju ćelija raka koje izbegavaju napad T ćelija stimulisan imunoterapijom“, rekao je Volčok. „Oni ponavljaju važnost drugih tipova imunih ćelija u uspehu ICB-a i drugih imunoterapija koje aktiviraju odgovore T ćelija za lečenje raka.“
Ponavljajući nalaze studije Ludvig Lausanne, studija Ludvig Veill Cornell Medicine identifikovala je jedinstvene potpise ekspresije gena i molekularne markere ćelijske površine u neutrofilima koji ciljaju tumor. Dalje, aktivirani neutrofili koji su pomogli da se očiste varijante ćelija raka koje su izbegle prepoznavanje T ćelija izrazile su visoke nivoe enzima koji pokreće proizvodnju azotnog oksida i povezan je sa poboljšanom sposobnošću ubijanja ćelija u neutrofilima.
„Naše studije su nezavisno došle do istog zaključka o važnosti aktivnosti neutrofila za uspeh različitih imunoterapija na modelima tri različita tipa tumora“, primetio je Pittet. „Ovo sugeriše da smo otkrili važnu dimenziju tumorske imunologije – onu koja će, nadamo se, utrti put novim strategijama lečenja i poboljšanju postojećih imunoterapija protiv raka.“
