Mnoge terapije raka ne daju očekivane rezultate. Čest razlog za to je što tumori razvijaju otpornost na lekove. To je slučaj, na primer, sa alpelisibom, lekom koji je u Švajcarskoj odobren za upotrebu u poslednjih nekoliko godina kao tretman za uznapredovali rak dojke.
Istraživačka grupa na Odeljenju za biomedicinu Univerziteta u Bazelu je sada otkrila da gubitak gena za neurofibromin 1 (NF1) dovodi do smanjenog odgovora na alpelisib. Istraživači su takođe otkrili da dodatak ishrani N-acetilcistein vraća osetljivost ćelija raka na ovaj tretman. Nalazi su objavljeni u časopisu Cell Reports Medicine 11. aprila.
Trenutno, pacijentima sa uznapredovalim i metastatskim karcinomom dojke nedostaju efikasne mogućnosti lečenja. PI3K signalni put je često preaktivan kod raka dojke zbog mutacija koje promovišu razvoj tumora. Odobrenje PI3K inhibitora Alpelisiba je stoga bilo željno očekivano.
„Nažalost, pokazalo se da je uspeh leka ozbiljno ograničen otporom“, kaže profesor Mohamed Bentires-Alj, šef istraživačke grupe. „Stoga, hitno moramo da saznamo više o tome kako nastaje otpor.
Tako je njegov tim krenuo u potragu za genetskom osnovom otpornosti – drugim rečima, pokušavajući da otkrije koji su geni promenjeni da bi ćelije raka postale otporne. Otkrili su da su mutacije koje su isključile proizvodnju NF1 proteina učinile tumore otpornim na lečenje alpelisibom. Poznato je da NF1 potiskuje rast tumora kroz različite signalne puteve, ali gen još nije bio povezan sa rezistencijom na alpelisib.
Dalji eksperimenti koje su sproveli istraživači potvrdili su da gubitak NF1 takođe dovodi do otpornosti u ljudskim ćelijama raka i u tkivu uzgojenom iz tumora. „Dakle, odsustvo NF1 je slon u prostoriji; dovodi sve u nered unutar ćelije i ometa uspešno lečenje“, kaže Bentires-Alj.
Analiza pokazuje da gubitak NF1 utiče na energetske rezerve ćelije: „One prestaju da proizvode što više energije koristeći mitohondrije; umesto toga, prelaze na druge puteve proizvodnje energije“, kaže glavni autor studije, dr Priska Auf der Maur.
S obzirom na ove promene, istraživači su sproveli eksperimente sa poznatim antioksidantom N-acetilcisteinom, koji ima sličan efekat na energetski metabolizam i stoga se očekivalo da će oponašati efekte gubitka NF1. Ova supstanca je dobro poznati dodatak ishrani, kao i sastojak mnogih lekova protiv kašlja.
Iznenađujuće, N-acetilcistein je imao suprotan efekat: obnovio je efikasnost alpelisiba u otpornim ćelijama raka. U stvari, to ga je povećalo. Ovo se dešava dodatnom intervencijom na drugom signalnom putu koji takođe igra važnu ulogu u rastu tumora, kao što su istraživači otkrili kroz dalju analizu. Zanimljivo je da gubitak NF1 takođe igra ulogu u otpornosti na druge lekove. Kombinovana terapija sa N-acetilcisteinom takođe može biti moguća u ovim slučajevima.
„Pošto je N-acetilcistein siguran i široko rasprostranjen aditiv, ovaj rezultat je veoma relevantan za klinička istraživanja“, kaže Bentires-Alj. On smatra da bi kombinacija N-acetilcisteina sa alpelisibom mogla poboljšati lečenje uznapredovalog raka dojke. Sledeći korak bi sada bio sprovođenje kliničkih studija sa pacijentima sa rakom dojke kako bi se potvrdili pozitivni efekti uočeni u laboratoriji.
