Dekodiranje HIV taktike: RNK strukture pružaju novi uvid u to kako virus otima ćelije

Dekodiranje HIV taktike: RNK strukture pružaju novi uvid u to kako virus otima ćelije

Tim naučnika sa Helmholc instituta za istraživanje infekcija zasnovanih na RNK (HIRI) u Vircburgu i Univerziteta u Regensburgu otkrio je kako HIV-1, virus odgovoran za AIDS, vešto otima ćelijsku mašineriju za sopstveni opstanak.

Secirajući molekularnu interakciju između virusa i njegovog domaćina, istraživači su identifikovali nove strategije koje HIV-1 koristi kako bi osigurao njegovu replikaciju, dok istovremeno potiskuje ćelijsku odbranu domaćina. Studija je objavljena u časopisu Prirodna strukturna i molekularna biologija.

HIV-1, kao i drugim virusima, nedostaje mašinerija za proizvodnju sopstvenih proteina i mora da se osloni na ćeliju domaćina da prevede svoja genetska uputstva. Nakon ulaska u ćelije domaćina, preuzima kontrolu nad procesom translacije, koji pretvara ribonukleinsku kiselinu (mRNA) u proteine.

„U ovoj studiji kombinovali smo profilisanje ribozoma, sekvenciranje RNK i strukturno sondiranje RNK da bismo mapirali translacioni pejzaž virusa i domaćina i pauzirali tokom replikacije virusa sa neviđenim detaljima“, kaže odgovarajući autor Neva Caliskan.

Ona je bivši vođa grupe na Helmholc institutu za istraživanje infekcija zasnovanih na RNK (HIRI) u Vircburgu, mestu Braunšvajg Helmholc centra za istraživanje infekcija (HZI) u saradnji sa Julius-Makimilians-Universitat Vurzburg (JMU), i trenutno je direktor Katedre za biohemiju III na Univerzitetu u Regensburgu.

Jedno od ključnih otkrića bilo je otkriće ranije neprepoznatih elemenata u HIV-1 RNK nazvanih uzvodni otvoreni okviri za čitanje (uORF) i unutrašnji otvoreni okviri za čitanje (iORF). Ovi „skriveni fragmenti gena“ mogu igrati ključnu ulogu u finom podešavanju proizvodnje virusnih proteina, kao i interakcije sa imunološkim sistemom domaćina.

„Na primer, uORF i iORF mogu delovati kao regulatori, obezbeđujući precizno vreme i nivoe sinteze proteina“, objašnjava Anuja Kibe, postdoktorski istraživač na HIRI i prvi autor studije.

Još jedno važno otkriće je bila složena RNK struktura u blizini kritičnog „mesta pomeranja okvira“ u virusnom genomu. Ovo mesto pomeranja okvira je od suštinskog značaja da virus proizvodi tačne proporcije dva ključna proteina, Gag i Gag-Pol, koji su neophodni za sklapanje infektivnih čestica i replikaciju HIV-1.

Istraživači su pokazali da ovaj prošireni nabor RNK ne samo da promoviše sudare ribozoma uzvodno od mesta – mehanizam koji izgleda da reguliše translaciju – već takođe održava efikasnost pomeranja okvira.

„Naš tim je takođe pokazao da ciljanje ove RNK strukture sa antisens molekulima može značajno smanjiti efikasnost pomeranja okvira za skoro 40%, nudeći obećavajući novi put za razvoj antivirusnih lekova“, izveštava Caliskan.

Redmond Smith, bivši vođa Helmholtzove grupe mladih istraživača u HIRI-u, a trenutno vođa grupe u Centru National de Recherche Scientifikue (CNRS) u Strazburu, Francuska, kaže: „Zanimljivo je da je naša analiza otkrila da se mRNA HIV-1 efikasno prevode tokom infekcije, virus potiskuje proizvodnju proteina domaćina, posebno u fazi inicijacije translacije.“

Ovo omogućava HIV-1 da odredi prioritete za sopstvene potrebe dok efikasno zaustavlja odbrambene mehanizme domaćina. Dakle, virus može da manipuliše mašinama ćelije domaćina na načine koji ostaju robusni čak i pod uslovima stresa.

Istraživači su takođe primetili da se ribozomi sudaraju u određenim regionima virusne RNK, posebno uzvodno od mesta pomeranja okvira.

„Ovi sudari nisu slučajni, već su to strogo regulisane pauze koje mogu uticati na to kako ribozomi stupaju u interakciju sa nizvodnim RNK strukturama“, kaže Florian Erhard, koautor studije i Katedra za kompjutersku imunologiju na Univerzitetu u Regensburgu.

Sve u svemu, studija pruža ne samo detaljnu mapu translacionog pejzaža ćelija zaraženih HIV-1, već i mnoštvo potencijalnih ciljeva za terapijsku intervenciju. Identifikacija RNK struktura i genetskih elemenata kritičnih za replikaciju virusa naglašava nove mogućnosti za razvoj lekova koji imaju za cilj ometanje ovih procesa.

„Razumevanjem kako virus pametno manipuliše našim ćelijama, ova otkrića će nas približiti inovativnim tretmanima koji bi jednog dana mogli da preokrenu situaciju i nadmudre sam virus“, dodaje Kaliskan.