Metastaza raka je proces kojim se ćelije raka šire sa primarnog mesta tumora na druge delove tela. Uprkos napretku u istraživanju raka, faktori koji dovode do selektivnog širenja raka na određene delove tela ostaju uglavnom nepoznati.
Studija objavljena u časopisu Nature Communications 24. avgusta 2023. od strane istraživača sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Šinšu, Japan, identifikuje mehanizam u osnovi.
„Ukazujemo na mogućnost da se otkrije mesto predviđanja metastaza pokazujući da posttranslaciona citrulinacija fibrinogena stvara metastatsku nišu na ranjivim mestima. Plućne endotelne ćelije posreduju u citrulinaciji fibrinogena, menjajući njegovu konformaciju, površinski naboj i svojstva vezivanja sa serumskih amiloidnih A proteina ili SAA, kako bi bio metastatski patogen koji potiče iz tkiva domaćina“, objašnjava profesor Sachie Hiratsuka sa Instituta za biomedicinske nauke, Medicinski fakultet Univerziteta Shinshu, koji je vodio studiju.
Citrulinacija je proces kojim se aminokiselina arginin u proteinu menja u aminokiselinu citrulin.
U ovoj studiji, istraživači su se fokusirali na ovu specifičnu modifikaciju koja se javlja u proteinskom fibrinogenu, koji sadrži jedan ili više lanaca ugljenih hidrata i igra ključnu ulogu u procesu zgrušavanja krvi.
Prethodno istraživanje koje je sproveo prof. Hiratsuka i njegove kolege su ustanovile direktnu vezu između diskretno rasutih naslaga fibrinogena u krvnim sudovima pluća i veće šanse za metastaze raka, na osnovu podataka dobijenih iz modela miša i uzoraka pacijenata.
Da bi dalje ocrtao mehanizam metastaza raka pluća, tim je odlučio da pomno ispita biohemijske modifikacije kojima fibrinogen prolazi nakon što se sintetiše u telu, to jest, post-translaciono. Prvo su dobili uzorke plućnog tkiva sa autopsije pacijenata sa ili bez raka.
Nakon bojenja bojom, postalo je očigledno da su tkiva pluća pacijenata sa rakom pokazala značajno više fibrinogen pozitivnih područja od onih dobijenih od pacijenata koji nisu imali rak u trenutku smrti. Naknadna analiza je otkrila da je gen za serumski amiloid A (SAA) — poznati premetastatski gen kod miševa — imao 5 puta veću ekspresiju kod pacijenata sa rakom nego kod pacijenata bez raka.
Naoružani ovim znanjem, tim je potom stvorio humanizovane SAA miševe – glodare koji su genetski programirani da proizvode kompatibilnu ljudsku verziju SAA proteina. Kao što se očekivalo, metastaze tumora pluća su bile teže kod humanizovanih miševa klastera SAA nego kod njihovih kolega kojima su nedostajali geni SAA klastera.
Zatim je istraživački tim proučavao interakcije između proteina SAA3 i fibrinogena u plućima miša u kojima se nalaze tumori. Tokom eksperimenata, postalo je jasno da SAA posreduju u citrulinaciji fibrinogena, menjajući standardnu aminokiselinu arginin u nestandardni citrulin.
Dalji eksperimenti su otkrili da citrulinacija fibrinogena posredovana SAA izaziva metastaze tumora pluća u modelu miša.
Konačno, postalo je očigledno da proteinski kompleks koji sadrži citrulinirani fibrinogen i SAA („SAAs-CitFbg“) regrutuje ćelije raka i promoviše metastaze tumora pluća u mišjem modelu. Na osnovu ovih rezultata, tim je uspeo da uspešno dizajnira novi CitFbg peptid da se suprotstavi metastazama u modelu miša.
„Peptid CitFbg deluje kao kompetitivni inhibitor da blokira ulazak metastatskih ćelija u mesta SAAs-CitFbg. Potencijalna metastatska mesta u plućima pacijenata jasno su vizuelizovana našim specifičnim antitelom za CitFbg“, dodaje Sachie Hiratsuka.
Ukratko, studija pokazuje da je taloženje CitFbg povezano sa povećanim rizikom od metastaza kod pacijenata sa rakom i da citrulinirani peptid može efikasno da se suprotstavi ovome u modelu miša.
Predviđanje mesta metastaza kancera nudi priliku za intervencije u ranoj fazi, čime se ublažava metastatska progresija i po život opasne rizike povezane sa rakom. Iako su klinička ispitivanja opravdana, studija ipak utire put za budući razvoj novih antimetastatskih lekova.
Ovi nalazi daju značajnu vrednost istraživanju raka i mogu imati važne implikacije u prevenciji i lečenju raka.
