Ćelije raka pluća koje metastaziraju u mozak preživljavaju tako što ubeđuju moždane ćelije zvane astrociti da su neuroni beba kojima je potrebna zaštita, prema studiji istraživača sa Stanford Medicine.
Istraživači su otkrili da ćelije raka vrše svoje podmetanje tako što luče hemijski signal koji preovladava u ljudskom mozgu u razvoju. Ovaj signal privlači astrocite do tumora i podstiče ih da luče druge faktore koji promovišu opstanak ćelija raka. Blokiranje tog signala može biti jedan od načina da se uspori ili zaustavi rast moždanih metastaza malih ćelija raka pluća, koje čine oko 10% do 15% svih karcinoma pluća, veruju istraživači.
Astrociti igraju ključnu ulogu u održavanju nervnih funkcija i povezanosti u mozgu odrasle osobe. Oni su takođe važni tokom razvoja mozga, kada olakšavaju veze između neurona u razvoju.
Istraživači su proučavali laboratorijske miševe, uzorke ljudskog tkiva i ljudske mini mozgove, ili organoide, uzgajane u laboratorijskoj posudi kako bi secirali jedinstveni odnos između ćelija raka i njihovih „velikih sestrinskih“ astrocita, koji lebde u blizini i obasipaju ih zaštitnim faktorima.
„Kanceri malih ćelija pluća poznati su po svojoj sposobnosti da metastaziraju u mozgu i napreduju u okruženju koje inače nije pogodno za rast tumora“, rekao je profesor pedijatrije i genetike Julien Sage, dr. „Naša studija sugeriše da ove ćelije raka reprogramiraju mikrookruženje mozga tako što regrutuju astrocite za njihovu zaštitu.“
Sejdž, profesor pedijatrijskog raka sa Elejn i Džona Čejmbersa, viši je autor studije, koja je objavljena onlajn 2. oktobra u Nature Cell Biologi. Postdoktorski naučnik Fangfei Ku, Ph.D., je glavni autor studije.
Rak pluća malih ćelija je posebno talentovan za metastaziranje u mozak. Toliko talentovanih, u stvari, da oko 15% do 20% ljudi već ima klastere ćelija raka u mozgu kada im se prvi put dijagnostikuje tumor pluća. Kako rak napreduje, oko 40% do 50% pacijenata će razviti metastaze u mozgu. Problem je toliko rasprostranjen, a klinički ishod tako strašan, da kliničari preporučuju kranijalno zračenje čak i pre nego što se pronađu metastaze u mozgu.
Međutim, bilo je teško proučiti kako i zašto rak pluća malih ćelija ima takav afinitet za mozak. Metastaze na mozgu se retko vrše biopsijom ili uklanjaju jer se nije pokazalo da to utiče na opstanak pacijenta, a operacija mozga je toliko invazivna. Pored toga, laboratorijski miševi sa malim ćelijskim karcinomom pluća retko razvijaju metastaze u mozgu, možda zbog suptilnih bioloških razlika između vrsta.
Mali ćelijski karcinom pluća ima još jednu karakterističnu osobinu. Oni su ono što je poznato kao neuroendokrini karcinomi, što znači da nastaju iz ćelija koje su slične neuronima i ćelijama koje proizvode hormone. Neuroendokrine ćelije povezuju nervni sistem sa endokrinim sistemom u celom telu, uključujući pluća.
Sage i njegove kolege su se pitali da li im proteini povezani sa neuronima na površini malih ćelija raka pluća daju prednost kada ćelije prvi put počnu da se infiltriraju u mozak.
„Znamo da je mozak pun neurona“, rekao je Sage. „Možda su zato ove ćelije raka sa nekim neuronskim osobinama srećne u mozgu i prihvaćene su u tom okruženju.
Ku i Sage su razvili način da ubrizgavaju mišje ćelije raka pluća malih ćelija koje su uzgajane u laboratoriji u mozgove miševa kako bi podstakli razvoj tumora na mozgu. Videli su da su astrociti, koji pripadaju porodici ćelija zvanih glijalne ćelije, nagomilali tumore novorođenčadi i počeli da izbacuju proteine kritične tokom razvoja mozga, uključujući faktore koji stimulišu rast nerava.
Sličan poziv sirene dešava se i u ljudskim mozgovima, primetili su: Uzorci moždanog tkiva ljudi koji su umrli od metastatskog karcinoma malih ćelija pluća, koje deli profesorka patologije i koautorka rada Christina Kong, MD, imali su mnogo više zaštitnih astrocita u unutrašnjosti tumora nego metastaze melanoma, raka dojke i druge vrste raka pluća zvanog adenokarcinom.
Ku je radio sa docentom pedijatrije i koautorom Ancom Pasca, MD, na spajanju agregata malih ćelija karcinoma pluća, adenokarcinoma pluća ili ćelija raka dojke sa onim što se naziva kortikalnim organoidima – nakupinama moždanih ćelija uključujući neurone i astrocite uzgajane u laboratoriji jela koje počinju da oponašaju organizaciju i povezanost ljudskog korteksa. U roku od 10 dana, mnogo više zaštitnih astrocita infiltriralo se u pseudotumore raka pluća malih ćelija nego u adenokarcinom ili rak dojke.
„Ovo nam je pokazalo da se astrociti aktivno kreću ka ćelijama raka pluća malih ćelija, umesto da ih jednostavno proguta rastući tumor“, rekao je Sage. „Ono što je uzbudljivije, međutim, jeste da ovi organoidi, ili mini-mozkovi, realno modeliraju ljudski mozak u razvoju. Dakle, više se ne oslanjamo na model miša. To je savršen sistem za proučavanje metastaza u mozgu.“
Dalja istraživanja su pokazala da ćelije raka pluća malih ćelija prizivaju zaštitne astrocite tako što luče protein nazvan Reelin koji posreduje u migraciji neuronskih i glijalnih ćelija tokom razvoja mozga. Pokretanje ekspresije Reelina u ćelijama raka dojke miša ubrizganim u mozak značajno je povećalo broj astrocita u nastalim tumorima kod miševa, a tumori su bili veći nego kod kontrolnih životinja kojima su ubrizgane ćelije sa niskom ekspresijom Reelina.
Očigledno oslanjanje ćelija raka na hemijske signale i odgovore specifične za mozak u razvoju može dati naznake za razvoj budućih terapija, smatra Sage.
„Neki od ovih signala možda nisu toliko relevantni ili toliko izraženi u mozgu odraslih“, rekao je Sage. „Kao rezultat toga, možda bi i dalje mogli biti ciljani da uspore ili spreče metastaze u mozgu bez oštećenja normalnog mozga. Ovo bi moglo biti važan prozor mogućnosti za terapiju.“
Više informacija: Fangfei Ku i saradnici, Unakrsni razgovori između ćelija karcinoma malih ćelija pluća i astrocita oponašaju razvoj mozga radi promovisanja metastaza u mozgu, Nature Cell Biologi (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01241-6
Istražite dalje
