Ćelije raka retko počinju prikriveno. Naprotiv, oni najavljuju svoje prisustvo imunološkom sistemu postavljanjem hemijskih crvenih zastavica pravo na svoje membrane. Jednom upozorena, odbrana tela može da upadne, uništavajući lažne ćelije pre nego što mogu da naprave mnogo štete. U srcu ovog sistema ranog upozorenja nalaze se lipidi, masna jedinjenja koja su biolozi raka prethodno videli kao izvor goriva za tumore koji rastu.
Ali sada, studija objavljena u Nature-u pokazuje da je jedan određeni tip lipida zapravo kritičan za izbegavanje imunog sistema raka – toliko da određene ćelije raka ne mogu da se razmnožavaju bez njega.
Nalazi potvrđuju dugogodišnje sumnje da ne samo da je ovaj lipid ključni igrač u biologiji raka (i stoga ključna meta leka), već takođe pokazuju da postojeći lekovi koje je odobrila FDA dizajnirani da zaustave proizvodnju lipida mogu da podstaknu imuni sistem protiv raka.
„Ćelije raka menjaju način na koji se ovaj lipid metaboliše, što zauzvrat iskrivljuje signale „pojedi me“ koje maligne ćelije obično proizvode“, kaže prvi autor Mariluz Soula, bivši diplomirani student u laboratoriji Kivanč Birsoja, a sada naučnik Lime. Therapeutics. „Ovo daje sasvim drugačiju sliku uloge lipida u rastu raka.“
Naučnici su dugo znali da ćelije raka menjaju metabolizam lipida, ali se generalno pretpostavljalo da ćelije raka gutaju ove lipide za energiju – trošeći masne molekule da pomognu tumoru da raste i širi se daleko iznad zdravih ćelija.
„Znali smo iz literature da povišeni nivoi lipida koreliraju sa ozbiljnošću rasta raka i metastazama, ali nije bilo jasno kako“, kaže Soula. Birsoi laboratorija, u saradnji sa laboratorijom Gabriela D. Viktorije, pokušala je da odgovori na ovo pitanje skriningom gena uključenih u ovaj proces.
Zatim su implantirali seriju ćelija raka, od kojih svakoj nedostaje drugačiji gen, u miševe sa i bez imunološkog sistema – čime su otkrili bez kojih lipida rak ne može da živi.
Rezultat: takozvani „sfingolipidi“. Otkrio ih je krajem 1800-ih nemački hemičar Johann Ludvig Vilhelm Thudichum, sfingolipidi su dobili ime po zagonetnoj Sfinzi iz grčkog predanja zbog njihove zagonetne strukture i funkcije.
Dva veka kasnije, sfingolipidi su manje misterija. „Znamo da se sfingolipidi zapravo ne koriste za energiju“, kaže Soula. „Oni su uglavnom u ćelijskoj membrani da bi stvorili skelu za signalne proteine.“
Ovaj nalaz je pokrenuo intrigantnu mogućnost. Da li je metabolizam lipida u ćelijama raka zaista samo priča o gladnim ćelijama koje pokušavaju da troše više energije? Ili je to bio ključni deo napora ćelija raka da suptilno manipulišu ćelijskom signalizacijom i izbegavaju imuni sistem?
Da bi testirali kako sfingolipidi podstiču rast raka, tim se okrenuo leku koji je odobrila FDA i koji se koristi za lečenje Gošeove bolesti – genetski poremećaj koji karakteriše oštećena sposobnost razlaganja lipida. Lek u suštini blokira sintezu glikosfingolipida, a tim je otkrio da je to poremetilo rast tumora kod modela raka pankreasa, pluća i kolorektalnog karcinoma.
Takođe su otkrili da iscrpljivanje glikosfingolipida sprečava formiranje „lipidnih nanodomena“ koji spajaju signalne molekule zajedno na membrani, utičući na površinske receptore ćelije na površini ćelije na način koji ih čini osetljivijim na imuni odgovor.
Ovi nalazi sugerišu da ćelije raka skupljaju glikosfingolipide kako bi prikrile inflamatorne signale i da ometanje proizvodnje glikosfingolipida može ostaviti ćelije raka ranjivim na imuni sistem.
„Svi su mislili o povišenim nivoima lipida kao o izvoru energije za ćelije raka za konzumiranje“, kaže Soula. „Otkrili smo da je mnogo nijansiraniji. Lipidi nisu samo gorivo, već zaštitni mehanizam za ćelije raka koji modulira način na koji komuniciraju sa imunološkim sistemom.“
Budući rad će odrediti da li ovo važi za više vrsta raka. Tim je testirao različite tipove, ali je otkrio da ovaj mehanizam deluje kod karcinoma zavisnih od KRAS (tako nazvanog po mutiranom onkogenu koji ih pokreće).
Ipak, početni rezultati bi mogli imati značajan klinički uticaj, s obzirom na to koliko su agresivni mnogi kanceri zavisni od KRAS-a, kao što je rak pankreasa. Na osnovu svojih nalaza, tim sugeriše da lekovi i dijetetske intervencije koje usporavaju proizvodnju sfingolipida mogu pomoći u povećanju efikasnosti postojećih imunoterapija.
„Dijete mogu uticati na mnoge aspekte biologije raka“, kaže Birsoi. „Verujemo da moduliranje lipida u ishrani može biti zanimljiv put za ciljanje sposobnosti ćelija raka da izbegnu imune ćelije.“
