Možda je najočiglednija karakteristika neurona duga grana nazvana akson koja se upušta daleko od tela ćelije da bi se povezala sa drugim neuronima ili mišićima. Ako se ta duga, tanka projekcija ikada čini kao da bi mogla biti ranjiva, nova studija MIT-a pokazuje da njen strukturni integritet zaista može zahtevati podršku okolnog proteina zvanog Perlecan.
Bez tog proteina u voćnim mušicama Drosophila, istraživači sa Instituta za učenje i pamćenje Picover otkrili su da se segmenti aksona mogu raspasti tokom razvoja, a veze ili sinapse koje formiraju na kraju odumiru.
Perlekan pomaže da se ekstracelularni matriks, proteini i drugi molekuli koji okružuju ćelije budu stabilni i fleksibilni tako da ćelije mogu da se razvijaju i funkcionišu u okruženju koje pruža podršku, a da nije kruto.
„Ono što smo otkrili je da se ekstracelularni matriks oko nerava menja i u suštini izaziva potpuno lomljenje nerava. Slomljeni nervi su na kraju doveli do povlačenja sinapsi“, rekao je stariji autor studije Troj Litlton, profesor Menikona na MIT-ovim odeljenjima za biologiju i mozak i Cognitive Sciences.
Ljudima je potrebno bar malo Perlecana da bi preživeli nakon rođenja. Mutacije koje smanjuju, ali ne eliminišu, Perlecan mogu izazvati Schvartz-Jampel sindrom, u kojem pacijenti imaju neuromišićne probleme i skeletne abnormalnosti. Nova studija može pomoći da se objasni kako su neuroni pogođeni ovim stanjem, rekao je Littleton, i takođe produbiti razumevanje naučnika o tome kako ekstracelularni matriks podržava razvoj aksona i neuronskih kola.
Diplomirani student biologije MIT-a Elen Gus, koja je nedavno odbranila svoju doktorsku tezu o radu, predvodila je istraživanje objavljeno 8. juna u eLife-u.
U početku ona i Litlton nisu očekivali da će studija doneti novo otkriće o izdržljivosti razvoja aksona. Umesto toga, oni su istraživali hipotezu da bi Perlekan mogao da pomogne u organizovanju nekih proteinskih komponenti u sinapsama koje razvijaju nervi muva da bi se povezali sa mišićima.
Ali kada su izbacili gen nazvan „trol” koji kodira Perlekan kod muva, videli su da se čini da neuroni „povlače” mnoge sinapse u kasnoj fazi razvoja larve. Proteini na mišićnoj strani sinaptičke veze su ostali, ali je neuronska strana veze uvenula. To je sugerisalo da je Perlekan imao veću ulogu nego što su prvo mislili.
Zaista, autori su otkrili da Perlekan nije posebno obogaćen oko sinapsi. Tamo gde je bilo izgovoreno bilo je u strukturi zvanoj neuronska lamela, koja okružuje snopove aksona i deluje pomalo kao gumena obloga oko TV kabla kako bi struktura ostala netaknuta. To sugeriše da nedostatak Perlecana možda nije problem u sinapsi, već izaziva probleme duž aksona zbog njegovog odsustva u ekstracelularnom matriksu koji okružuje nervne snopove.
Litltonova laboratorija je razvila tehniku za svakodnevno snimanje neuronskog razvoja muva pod nazivom serijska intravitalna slika. Primenili su ga da posmatraju šta se desilo sa aksonima i sinapsama muva tokom perioda od četiri dana. Oni su primetili da dok su se aksoni i sinapse muva u početku normalno razvijali, ne samo sinapse već i celi segmenti aksona izbledeli.
Takođe su videli da što je segment aksona udaljeniji od mozga muve, veća je verovatnoća da će se raspasti, što sugeriše da su segmenti aksona postajali ranjiviji što su se dalje širili. Gledajući segment po segment, otkrili su da će tamo gde se aksoni raspadaju, ubrzo uslediti gubitak sinapse, što sugeriše da je lom aksona bio uzrok povlačenja sinapse.
„Kupovi su se dešavali u celom segmentu“, rekao je Litlton. „U nekim segmentima bi nervi pukli, au nekim ne. Kad god bi došlo do loma, videli biste sve neuromišićne spojeve (sinapse) preko svih mišića u tom segmentu da se povlače.“
Kada su uporedili strukturu lamele kod mutanata i zdravih muva, otkrili su da je lamela tanja i defektna kod mutanata. Štaviše, tamo gde je lamela oslabljena, aksoni su bili skloni lomljenju i strukture mikrotubula koje se protežu duž aksona postale bi pogrešno usmerene, vireći napolje i zaplitale se u dramatične snopove na mestima presečenih aksona.
U jednom drugom ključnom nalazu, tim je pokazao da kritična uloga Perlecana zavisi od njegovog izlučivanja iz mnogih ćelija, a ne samo iz neurona. Blokiranje proteina u samo jednom ili drugom tipu ćelije nije izazvalo probleme koje je uradio totalni nokaun, a povećanje sekrecije samo iz neurona nije bilo dovoljno da se prevaziđe njegov nedostatak iz drugih izvora.
Svi zajedno dokazi su ukazivali na scenario gde je nedostatak sekrecije Perlekana prouzrokovao da nervna lamela bude tanka i defektna, sa ekstracelularnim matriksom koji je postao previše krut. Što su se snopovi moždanih nerava dalje protezali, veća je verovatnoća da će naprezanje pokreta izazvati pucanje aksona tamo gde se lamela pokvarila.
Struktura mikrotubula unutar aksona je tada postala neorganizovana. To je na kraju dovelo do toga da sinapse nizvodno od tih lomova odumiru jer prekid mikrotubula znači da ćelije više ne mogu da podržavaju sinapse.
„Kada nemate tu fleksibilnost, iako je ekstracelularni matriks još uvek tu, postaje veoma krut i čvrst i to u osnovi dovodi do ovog loma dok se životinja kreće i vuče te nerve tokom vremena“, rekao je Litlton. „Tvrdi se da je ekstracelularni matriks funkcionalan u ranoj fazi i da može da podrži razvoj, ali da nema prava svojstva da održi neke ključne funkcije tokom vremena dok životinja počinje da se kreće i kreće okolo. Gubitak fleksibilnosti postaje zaista kritičan.“
