Ključni enzim u metabolizmu šećera se posebno lako i efikasno inaktivira oksidativnim stresom. Naučnici iz Nemačkog centra za istraživanje raka (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) sada su pokazali da se ovom oksidacijom ćelije prelaze na alternativni put razgradnje šećera i tako mogu da izbegnu oksidativni stres. Ćelije raka posebno imaju koristi od ovog mehanizma, koji ih takođe može zaštititi od oštećenja vezanih za terapiju.
Jedan od centralnih enzima u razgradnji šećera, GAPDH (gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza), ima posebnu karakteristiku: neuobičajeno brzo i efikasno se oksidira vodonik-peroksidom (H 2 O 2 ) i pri tom se inaktivira. Ovo dovodi do zaustavljanja razgradnje glukoze koja obezbeđuje energiju u ćelijama.
„U ćelijama kvasca, već smo pokazali da oksidativna inaktivacija GAPDH preusmerava razgradnju šećera na drugi metabolički put, što osigurava da kvasci mogu bolje tolerisati oksidativni stres. Sada smo istražili da li se to odnosi i na ćelije sisara“, kaže Tobias Dick iz nemačkog centra za istraživanje raka.
Kao preduslov za funkcionalnu analizu, istraživači su koristili GAPDH mutant koji je otporan na oksidaciju, ali inače sasvim normalno obavlja svoju funkciju u razgradnji šećera. Koristeći CRISPR-Cas genske makaze, zamenili su normalni GAPDH mutantom otpornim na oksidaciju, kako u ćelijskim linijama tako i kod miševa.
Koristeći ovaj pristup, tim je pokazao da oksidacija GAPDH takođe omogućava ćelijama sisara da pređu sa razgradnje šećera koja obezbeđuje energiju na takozvani put pentoza fosfata. Ovaj metabolički put ne daje energiju ćeliji, ali obezbeđuje redukcioni molekul NADPH, koji se može koristiti za neutralizaciju štetnih oksidanata.
Tumorske ćelije su posebno izložene povećanom oksidativnom stresu u mnogim fazama svog razvoja. Ovo je tačno, na primer, kada snabdevanje hranljivim materijama varira, ili kada se pojedinačne ćelije odvoje od tumorske mase i uđu u krvotok. Kako se ćelije raka nose sa GAPDH otpornim na oksidaciju? Ćelije raka sa GAPDH mutiranim transplantiranim miševima rasle su u tumore značajno sporije od ćelija raka sa normalnim GAPDH. Mutantne ćelije raka su pokazale povećan oksidativni stres i češće su umirale. Ovo je zapravo bilo zbog njihove nesposobnosti da aktiviraju pentozofosfatni put, kao što je pokazano merenjem metabolita u tumoru.
Kao što se i očekivalo, kada je tim lečio miševe sa tumorom hemoterapijom i radioterapijom, što dodatno povećava oksidativni stres u tumorskim ćelijama, postojao je sinergistički efekat, što znači da je terapija imala značajno veći efekat na GAPDH-mutirane ćelije raka.
„Oksidativni stres je jedna od najvažnijih barijera za proliferaciju i širenje tumorskih ćelija u telu. Ćelije raka su stoga posebno zavisne od strategija za suočavanje sa ovom situacijom“, objašnjava Tobias Dick. „Jedna od ovih strategija je očigledno oksidacija GAPDH, koja pojačava put pentozofosfata i na taj način štiti ćelije od oksidativnog oštećenja sa NADPH. Sa ovom brzo delujućom oksidativnom zaštitom, ćelije raka mogu sebi kupiti dragoceno vreme do drugih, sporijih mehanizama adaptacije stupiti na snagu.“
Studija je objavljena u časopisu Nature Metabolism.
