Šta ako je Alchajmerova bolest ostavila trag na embrionu? Khadijeh Shabani i njene kolege iz tima za razvoj mozga koji predvodi Bassem Hassan (Inserm) sa Pariskog instituta za mozak pokazuju da amiloidni prekursorski protein (APP) ima specifičnu biološku ulogu tokom neurorazvoja. Odlaže početak neurogeneze, tj. diferencijaciju matičnih ćelija u različite loze nervnih ćelija.
Suptilni poremećaji ovog mehanizma mogu, kod nekih pojedinaca, da izazovu ranjivosti koje postaju očigledne tek u odraslom dobu nakon decenija biološkog stresa. Alchajmerova bolest bi se tada mogla smatrati neurorazvojnim poremećajem sa posebno kasnim početkom. Ovi rezultati su objavljeni u časopisu Science Advances.
U moždanoj kori, neurogeneza — formiranje nervnih ćelija iz matičnih ćelija — počinje u fetusu od pete nedelje gestacije i skoro je završena do 28. nedelje. To je složen proces sa fino podešenim mehanizmima. „Kod ljudi, neurogeneza traje posebno dugo u poređenju sa drugim vrstama“, objašnjava Khadijeh Shabani, postdoktorski istraživač na Pariskom institutu za mozak. „Neuralne matične ćelije ostaju u progenitorskom stanju duži period. Tek kasnije se diferenciraju u glijalne ćelije, astrocite ili oligodendrocite koji će formirati arhitekturu mozga i kičmene moždine.“
Do sada, istraživači nisu znali kako je regulisana ravnoteža između proliferacije matičnih ćelija i diferencijacije u nekoliko tipova ćelija. Iznad svega, ignorisali su da li bi izuzetno dugi raspon ljudske neurogeneze mogao otvoriti put ranjivostima specifičnim za našu vrstu, kao što su neurodegenerativne bolesti. Da bi bolje razumeli kako je naš mozak oblikovan tokom ovog ključnog perioda, tim je istražio.
„Bili smo zainteresovani za amiloidni prekursorski protein, ili APP, koji je visoko izražen tokom razvoja nervnog sistema“, kaže Hasan. „To je uzbudljiv cilj istraživanja jer njegova fragmentacija proizvodi poznate amiloidne peptide, čija je toksična agregacija povezana sa neuronskom smrću uočenom kod Alchajmerove bolesti. Stoga sumnjamo da APP može igrati centralnu ulogu u ranim stadijumima bolesti.“
Kod mnogih vrsta, APP je uključen u različite biološke procese, kao što je popravljanje cerebralnih lezija, orkestriranje ćelijskog odgovora nakon nedostatka kiseonika ili kontrola plastičnosti mozga. Veoma je izražen tokom diferencijacije i migracije kortikalnih neurona, što ukazuje na suštinsku ulogu u neurogenezi. Ali šta je sa ljudima?
Da bi pratili ekspresiju APP-a tokom razvoja ljudskog mozga, istraživači su koristili podatke o sekvenciranju ćelija dobijene od fetusa u desetoj, a zatim 18 nedelja gestacije. Oni su primetili da je protein prvo eksprimiran u šest tipova ćelija, a zatim, nekoliko nedelja kasnije, u ne manje od 16 tipova ćelija. Zatim su koristili tehniku genetskih makaza CRISPR-Cas9 za proizvodnju neuronskih matičnih ćelija u kojima APP nije bio eksprimiran. Zatim su uporedili ove genetski modifikovane ćelije sa ćelijama dobijenim in vivo.
„Ovo poređenje nam je pružilo vredne podatke“, objašnjava Šabani. „Uočili smo da u odsustvu APP-a, neuralne matične ćelije proizvode mnogo više neurona, brže, i da su manje sklone proliferaciji u stanju progenitornih ćelija.“ Konkretno, tim je pokazao da je APP uključen u dva fino podešena genetska mehanizma: s jedne strane, kanonska VNT signalizacija, koja kontroliše proliferaciju matičnih ćelija, i aktivacija AP-1, koja pokreće proizvodnju novih neurona. Delujući na ove dve poluge, APP je u stanju da reguliše vreme neurogeneze.
Dok gubitak APP snažno ubrzava neurogenezu mozga kod ljudi, to nije slučaj kod glodara. „U modelima miševa, neurogeneza je već veoma brza – prebrza da bi je deprivacija APP dodatno ubrzala. Možemo zamisliti da je regulatorna uloga ovog proteina zanemarljiva kod miševa, dok je neophodna u neurorazvoju naše vrste: da steknemo njegovu U konačnom obliku, naš mozak treba da generiše ogromne količine neurona tokom veoma dugog perioda i prema određenom planu. Abnormalnosti povezane sa APP-om mogu izazvati preranu neurogenezu i značajan ćelijski stres, čije posledice će biti vidljive kasnije“, sugeriše Hasan . „Štaviše, regionima mozga u kojima se pojavljuju rani znaci Alchajmerove bolesti takođe je potrebno najduže da sazrevaju tokom detinjstva i adolescencije.
Šta ako je vreme ljudske neurogeneze direktno povezano sa mehanizmima neurodegeneracije? Iako se neurodegenerativne bolesti generalno dijagnostikuju između 40. i 60. godine, istraživači veruju da se klinički znaci pojavljuju nekoliko decenija nakon početka opadanja određenih neuronskih veza. Ovaj gubitak povezanosti može sam po sebi odražavati anomalije na molekularnoj skali prisutne od detinjstva ili čak ranije.
Biće potrebne dalje studije kako bi se potvrdilo da APP igra centralnu ulogu u poremećajima neurološkog razvoja koji utiru put Alchajmerovoj bolesti. U tom slučaju, „ovi poremećaji dovode do formiranja mozga koji normalno funkcioniše pri rođenju, ali je posebno ranjiv na određene biološke događaje – kao što su zapaljenje, ekscitotoksičnost ili somatske mutacije – i određene faktore životne sredine kao što su loša ishrana, nedostatak sna , infekcije itd.“, dodaje istraživač. „Vremenom, ovi različiti stresovi mogu dovesti do neurodegeneracije – fenomena koji je specifičan za ljudsku vrstu i koji je posebno vidljiv povećanjem životnog veka.“
