Naučnici Johns Hopkins Medicine kažu da njihova 20-godišnja studija na više od 200 ljudi sa sindromima preranog starenja uzrokovanim abnormalno kratkim telomerima ili skraćenim ponavljajućim sekvencama DNK na krajevima hromozoma, može da promeni dugotrajnu naučnu dogmu i reši konfliktne studije o tome kako i da li kratki telomeri doprinose riziku od raka.
Istraživanje, koje ima potencijal da vodi tretmane i skrining raka kod ljudi sa sindromom kratkih telomera, pojavljuje se u izdanju Cancer Cell od 10. aprila.
Decenijama, neke studije na životinjskim modelima i ćelijama povezuju postojanje izuzetno kratkih telomera sa nestabilnošću hromozoma, struktura u obliku Ks u kojima se nalaze geni. Takva nestabilnost je uobičajena karakteristika ćelija raka.
Nova studija sugeriše da hromozomska nestabilnost možda nije razlog što su ljudi sa sindromom kratkih telomera skloni malom, ali povećanom riziku od određenih vrsta solidnih karcinoma. Umesto toga, istraživači kažu da predispozicija za rak kod ovih pacijenata može biti povezana sa ćelijama imunog sistema koje stare i umiru ili prerano nestaju.
„Ova studija potvrđuje koliko je imunološki sistem neverovatno važan u nadgledanju naših ćelija za rak kako starimo“, kaže Meri Armanios, doktor medicine, profesor onkologije i direktor centra za telomere u Centru za rak Džon Hopkins Kimel i profesor genetske medicine , molekularnu biologiju i genetiku i patologiju na Medicinskom fakultetu Univerziteta Džon Hopkins.
Telomere se prirodno skraćuju sa godinama. Ljudi čije su telomere veoma skraćene – na ili ispod 10. percentila dužine ljudskih telomera – imaju neke osobine preranog starenja. Njihova kosa postaje seda u mladosti, na primer, i razvijaju plućnu fibrozu, ili ožiljke na plućima, ranije nego većina ljudi.
Iako su sindromi kratkih telomera relativno retki, procenjuje se da oko 50% ljudi sa najčešćim tipom plućne fibroze ima kratke telomere.
Za novu studiju, Armanios i pedijatrijski onkolog Kristen Šratc, dr, pratili su oko 226 ljudi sa sindromom kratkih telomera koji su viđeni i dijagnostikovani u bolnici Džons Hopkins i drugim bolnicama širom SAD između 2003. i 2022. Više od polovine učesnika je bilo muškarci, a njihova srednja starost je bila 50 godina do kraja studije.
Tokom dve decenije, 35 ljudi (15%) u grupi razvilo je rak, skoro svi identifikovani u odraslom dobu. Dvadeset jedan je imao rak krvi, bilo mijelodisplastični sindrom ili akutnu mijeloidnu leukemiju, od kojih su oba dugo bila povezana sa sindromima kratkih telomera.
Od 35, 14 je razvilo 16 solidnih tumora, a 14 su bili skvamozni karcinomi, uključujući i rak usta, anusa i kože koji se takođe mogu razviti kod ljudi čiji je imuni sistem potisnut. Polovina ovih karcinoma je rano dijagnostikovana i uklonjena operacijom.
„Broj karcinoma je bio manji od onoga što bi se očekivalo da kratki telomeri izazivaju nestabilnost genoma, a to nisu tipovi karcinoma koje biste očekivali kod ljudi sa sindromima koji oponašaju prerano starenje“, kaže Armanios.
Pored toga, većina pacijenata koji su razvili solidne tumore (13 od 14) bili su muškarci, a molekularni razlozi zbog kojih muškarci sa kratkim telomerima imaju tendenciju da razviju ove tumore vredi daljeg proučavanja, kaže Armanios.
Tokom perioda od 20 godina, statistika stanovništva sugeriše da je 226 ljudi u studiji trebalo da doživi oko 19 slučajeva najčešćih smrtonosnih karcinoma koji su uglavnom povezani sa starenjem, uključujući rak pluća, debelog creva, pankreasa, bubrega, bešike i materice.
Istraživači su sekvencirali ceo genom osam skvamoznih karcinoma kako bi potražili hromozomsku nestabilnost i otkrili da nijedan deo hromozoma nije spojen ili zamenjen sa drugim hromozomima, što je glavna obeležja hromozomske nestabilnosti. „U stvari, čini se da ovi karcinomi imaju manju hromozomsku nestabilnost od uporedivih skvamoznih karcinoma koji se javljaju kod ljudi bez sindroma kratkih telomera“, kaže Armanios.
Gledajući pažljivije na imuni sistem 14 pacijenata sa skvamoznim karcinomom, 12 je imalo nivoe T-ćelija koji su bili nekoliko standardnih devijacija ispod srednjeg opsega za ljude.
U povezanom skupu eksperimenata sa grupom miševa genetski modifikovanih da imaju kratke telomere, istraživači su otkrili male količine imunih ćelija koje se bore protiv raka, slične nivoima kod ljudi sa kratkim telomerima. Miševi sa kratkim telomerima nisu bili u stanju da se bore sa implantiranim karcinomima dugoročno niti su mogli efikasno da regrutuju T-ćelije na mesto tumora.
„Naši podaci sugerišu da ljudi sa kratkim telomerima mogu imati nižu incidencu većine karcinoma, a neki karcinomi nastaju u maloj podskupini“, kaže Armanios, koji dodaje da kratki telomeri možda neće destabilizovati genome ljudi, ali u retkim slučajevima utiču na kapacitet T. -ćelije da prošire i održe svoje pamćenje za dugoročnu borbu protiv raka.
Armanios kaže da će nalazi pomoći lekarima da ciljaju skrining raka na visokorizične osobe sa kratkim telomerima i da izbegnu njihovo izlaganje višku imunosupresivnih lekova za koje se zna da povećavaju rizik od infekcije.
Pored Armaniosa i Šraca, drugi istraživači koji doprinose studiji su Diane Flasch, Ventao Iang i Jinghui Zhang iz Dečje istraživačke bolnice St. Jude; Robert Vonderheide sa Univerziteta u Pensilvaniji; i Christine Atik, Zoe Cosner, Amanda Blackford, Dustin Gable, Paz Vellanki, Zhimin Ksiang, Valeriia Gaisinskaia i Lisa Rooper iz Johns Hopkinsa.
