Istraživanje objavljeno u Journal of Medicinal Chemistry pokazuje da se po prvi put SARS-CoV-2, virus odgovoran za COVID-19, može sprečiti da se replicira u živim ćelijskim kulturama korišćenjem jedinjenja koje cilja na „Mac-1“, proteinski ključ za odbranu SARS-CoV-2 od imunog odgovora čoveka.
Istraživači Univerziteta u Kanzasu u laboratoriji Entonija Fera, vanrednog profesora molekularne bionauke na KU, udružili su se sa naučnicima sa Univerziteta u Oulu u Finskoj i McDaniel College u Merilendu kako bi testirali obećavajući molekul pod nazivom „Jedinjenje 27“, koji specifično inhibira Mac -1 protein iz SARS-CoV-2.
Jedinjenje 27 je izolovano tehnikom koja se zove visokopropusni skrining, a zatim dalje modifikovano od strane finskog tima da precizno cilja Mac-1 protein. Zatim je Fehrova KU laboratorija testirala modifikovani agens protiv virusa kako bi procenila njegovu efikasnost.
„Naša laboratorija je tokom godina zaista analizirala Mac-1 na mnogo načina i postavila temelje da je ovo dobra antivirusna meta“, rekao je Fer. „Ako SARS-CoV-2 nema ovaj protein, on ne izaziva bolest kod miševa. Dakle, verujemo da jedinjenja koja ciljaju Mac-1 treba da štite ljude od bolesti.“
Čini se da je jedinjenje 27 posebno efikasno protiv Mac-1. Kako tim izvještava u svom novom radu, „Jedinjenje 27 je prvi mali molekul usmjeren na Mac-1 koji je pokazao da inhibira replikaciju koronavirusa u ćelijskom modelu.
„Kada je nekoliko hitova visoke propusnosti za skrining za Mac-1 inhibitore imalo istu jezgru, shvatili smo da smo otkrili nešto zaista obećavajuće“, rekao je stariji autor Lari Lehtio sa Univerziteta u Ouluu.
„Eksperimentalne kristalne strukture koje pokazuju detaljan način vezivanja za Mac-1 bile su ključne za dizajniranje novih analoga, ali je postojala i komponenta sreće i intuicije koja nam je pomogla da poboljšamo potenciju Jedinjenja 27. Ali—vreme za slavlje je bilo kada dobili smo e-poštu iz Kanzasa da je inhibitor Mac-1 zaista potisnuo replikaciju SARS-CoV-2.“
Fer je rekao da bi terapije zasnovane na jedinjenju 27 ili sličnim jedinjenjima sa potencijalom da inhibiraju Mac-1 jednog dana mogle da se pridruže već postojećim lekovima za SARS-CoV-2 kao što je Remdesivir. Štaviše, terapije zasnovane na Mac-1 mogu se boriti protiv novih koronavirusa izvan SARS-CoV-2.
„Postoji izrazita zabrinutost unutar zdravstvenih i virusnih zajednica da bi drugi koronavirusi mogli da izazovu buduće pandemije, kao što je koronavirus respiratornog sindroma na Bliskom istoku, koji je glavna potencijalna pretnja navedena među patogenima sa pandemijskim potencijalom“, rekao je on. „MERS-CoV je donekle povezan, ali daleko u poređenju sa SARS-CoV-2. Pored toga, postoje različiti koronavirusi koji izazivaju običnu prehladu, iako su veoma daleko povezani sa SARS-CoV-2.“
Fer je rekao da se postavlja pitanje: Kada će jedan od ovih virusa evoluirati u smrtonosnu pretnju?
„Želimo da razvijemo inhibitore koronavirusa koji ciljaju Mac-1 na više korona virusa“, rekao je on.
Dodatna prednost ciljanih pristupa Mac-1 je to što se čini da koronavirusi imaju problema da razviju adekvatnu otpornost.
„To je dobra terapijska meta jer nalazimo dokaze da čak i ako pokuša da razvije otpor, to neće moći lako da uradi“, rekao je Fer. „Naši dokazi sugerišu da otporni virusi ne bi mogli da izazovu bolest.“
Za sada, Fehr želi da premesti nalaze u dodatne koronaviruse kako bi otkrio da li jedinjenje 27 i druga srodna jedinjenja koja ciljaju Mac-1 i dalje pokazuju potencijal.
„Želimo da počnemo da razvijamo inhibitore koji ciljaju Mac-1 na više korona virusa“, rekao je on. „Dalje, cilj nam je da potvrdimo ove inhibitore kroz testiranje na životinjskim modelima. Trenutno ih validiramo u ek vivo ćelijskim kulturama, ali prelazak na in vivo sisteme bi pružio sveobuhvatnije razumevanje njihove efikasnosti.“
