Jedinjenja koja ometaju „stajni trap“ niza štetnih virusa mogu uspešno da zaštite od infekcije virusom koji izaziva COVID-19, pokazuje studija koju su vodili naučnici Dana-Farber Instituta za rak. Na osnovu nalaza, istraživači su pokrenuli kliničko ispitivanje na ljudima jednog takvog jedinjenja napravljenog hemijskom stabilizacijom ključnog peptida koronavirusa.
Ako se jedinjenje, nazvano spojeni lipopeptid, pokaže efikasnim kao sprej za nos u ispitivanju, to bi moglo biti osnova za novi modalitet leka za sprečavanje ili lečenje COVID-19, kažu autori studije, objavljene na internetu 4. časopis Nature Communications.
Pošto takva jedinjenja osujećuju mehanizam koji mnogi virusi koriste da uđu i inficiraju ćelije, spojeni lipopeptidi mogu takođe biti efikasni protiv opasnih i potencijalno smrtonosnih virusa kao što su RSV, Ebola i Nipah, kao što su autori pokazali u svojoj studiji.
„Iako su vakcine, monoklonska antitela i lekovi sa malim molekulima igrali ključnu ulogu u zaštiti ljudi od infekcije COVID-19 opasne po život, ostaje kritična praznina u arsenalu lečenja“, rekao je Loren Valenski, MD, Ph.D. Lekar i glavni istraživač, Linde program za hemijsku biologiju raka u Dana-Farber/Bostonskom dečjem centru za rak i poremećaje krvi.
Vodio je istraživanje sa Gregorijem Birdom, dr., Dana-Farber, i Robertom Daveijem, dr., iz Nacionalne laboratorije za nove zarazne bolesti Bostonskog univerziteta (NEIDL).
„Stalna evolucija virusa i pojava novih varijanti značajno su umanjili efikasnost pristupa zasnovanih na imunitetu, zahtevajući periodično preformulisanje vakcina. Ono što je nedostajalo su agensi koji brzo deluju, lako se primenjuju i otporni na otpornost. koji se mogu koristiti pre ili posle izlaganja virusu da bi se sprečila infekcija ili direktno smanjili simptomi. Naša studija je ohrabrujući pokazatelj da spojeni lipopeptidi nude taj potencijal“, dodao je Valenski.
„Bilo je uzbudljivo videti kako su ovi peptidi, koji funkcionišu tako što ometaju zupčanike mašine za infekciju virusom, brzo prešli sa osnovne ideje na papiru do efikasnijeg sa virusima i pravim modelima bolesti“, rekao je Robert Dejvi, dr. ., profesor mikrobiologije na NEIDL Bostonskom univerzitetu.
„Ovo je bila sjajna saradnja koja je počela u prvim danima pandemije kada smo hteli da napravimo tretman za SARS-CoV-2 koristeći velike resurse za biološku zaštitu koje imamo na Univerzitetu u Bostonu. Naše dve laboratorije su radile veoma dobro zajedno, i to je nešto što ćemo nastaviti da radimo u budućnosti na drugim virusima na kojima radim, poput ebole.“
Za razliku od mRNA vakcina, koje su oblik terapije zasnovane na imunosti koja pruža odloženu zaštitu i takođe zahteva periodičnu primenu zbog virusne mutacije i/ili opadanja imuniteta, spojeni lipopeptidi koje je razvila Valenskijeva laboratorija deluju direktno na SARS-CoV-2, koronavirus. odgovoran za COVID-19, ometajući njegovu sposobnost da inficira zdrave ćelije.
Pošto ovaj pristup ne koristi imuni sistem kao posrednika, on je posebno obećavajući za osobe sa oslabljenim imunološkim sistemom, bilo zbog njihove bolesti ili lečenja imunosupresivnim agensima, kao što je hemoterapija.
Laboratorija Valenskog je bila pionir u razvoju i primeni spojenih peptida skoro 20 godina. Ovi jedinstveni agensi se sastoje od prirodnih peptida – niza aminokiselina u definisanom nizu – čija je bioaktivna struktura hemijski stabilizovana instaliranom „klapaljom“ i, u ovom slučaju, dalje povezana sa lipidom, za koji se veruje da pomaže u koncentraciji spojenih spojeva. peptid na mestu virusne infekcije – površini membrane inače zdrave ćelije.
Nova studija pokazuje da su spojeni lipopeptidi izuzetno stabilni, otporni na ekstremne temperature i hemijske uslove, što je važna karakteristika za postojanost i unutar i izvan tela. Strategija dizajna ne samo da sprečava razgradnju peptida u telu nakon davanja, već i rešava prethodne izazove sa otpremom i skladištenjem, kao što je potreban hladni lanac za vakcine protiv COVID-19.
Godine 2010. laboratorija Valenskog je prvi put razvila dvostruko spojene peptide koji ciljaju na isti ključni korak u procesu kojim se virus humane imunodeficijencije (HIV) vezuje za ljudske ćelije, a zatim inficira, izazivajući SIDU.
Spojeni peptidi su oponašali „stajni trap“ virusa, snop od šest zavojnica ili „zavojnica“ virusa koji se spajaju, omogućavajući virusu da se stopi sa membranom ćelije domaćina.
Terapijski pristup, poznat kao inhibicija fuzije, sprečava virus da uđe u ćeliju kako bi se oslobodio svog plana nukleinske kiseline, u suprotnom ga pretvara u fabriku za proizvodnju virusa. Spojeni peptid, koji oponaša jedan od namotanih regiona, remeti formiranje fuzionog aparata, zaustavljajući infekciju na njenom izvoru.
U 2014. godini, Valenskijev tim je razvio analogne spojene peptide koji ciljaju na istu karakteristiku RSV virusa, koji može izazvati teške respiratorne bolesti, pa čak i respiratornu insuficijenciju kod starijih i veoma mladih. Oni su pokazali da primena spojenog peptida kao kapi za nos može sprečiti RSV infekciju kod miševa i sprečiti širenje utvrđene nazalne infekcije da migrira u pluća.
Kada je pandemija COVID-19 izbila početkom 2020., Valenskijeva laboratorija je odmah pretvorila jedan od namotanih motiva snopa SARS-CoV-2 sa šest spirala u spojeni peptid u nastojanju da razvije terapeutski lek za pre i posle izlaganja profilaksa.
„Zanimljivo je da je virusna peptidna sekvenca koju koristimo da blokiramo fuzioni aparat 100% identična između SARS-CoV-2 i SARS1, koji se pojavio kao smrtonosni respiratorni virus 2003. godine“, primećuje Valenski. On ističe da, za razliku od virusnih sekvenci koje često mutiraju da bi izbegle terapije zasnovane na imunološkom sistemu, fuzione sekvence virusa se retko menjaju zbog kritične uloge sklopa snopa sa šest spirala u promovisanju virusne infekcije.
U saradnji sa istraživačima stručnjacima za visoko patogene viruse u NEIDL-u, Valenskijev tim je počeo da razvija desetine spojenih inhibitora fuzije peptida za antivirusno testiranje, menjajući lokaciju spajalice i povezivača između spajalice i lipida kako bi odredio koja verzija najbolje funkcioniše. protiv najšireg spektra varijanti SARS-CoV-2.
Ironično, kako je virus evoluirao da bi izbegao vakcine i monoklonska antitela, to su bili efikasniji spojeni lipopeptidi, zahvaljujući suštinskoj prirodi fuzionog mehanizma na koji ciljaju.
Zatim, u partnerstvu sa laboratorijom Ričarda Bouena, doktora nauka, sa Državnog univerziteta Kolorado i novoformiranog Red Kueen Therapeutics iz Kembridža, Masačusets, koji je licencirao Dana-Farber tehnologiju, laboratorija Valenski je počela da testira inhibitore u hrčci. Studije su procenile lipopeptid sa olovom kao preventivni i terapeutski agens. Životinje su nasumično odabrane da dobiju inhibitor pre i/ili posle nazalne inokulacije SARS-CoV-2.
Rezultati su bili veoma ohrabrujući, primećuje Valenski. Životinje u svakoj grupi koje su primile inhibitor zadržale su svoju težinu, što je pokazatelj da su ostale dobro uprkos izloženosti virusu. Pregled njihovih nosova pokazao je relativan pad titra virusa u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom, a procena njihovog plućnog tkiva pokazala je da su životinje značajno zaštićene od teške upale pluća, uobičajene komplikacije COVID-19.
„Slično onome što smo videli kod RSV-a, tretman nosa sa spojenim inhibitorom fuzije peptida — čak i ako se daje nakon inokulacije SARS-CoV-2 — sprečio je da infekcija negativno utiče na pluća i izazove tešku bolest“, komentariše Valenski.
Drugi set studija je istraživao da li inhibitori mogu pomoći u smanjenju prenosa virusa sa jednog hrčka na drugog. Opet, rezultati su bili ohrabrujući. „Životinje koje nisu tretirane konstantno su gubile na težini. One koje su primale tretman, bilo pre ili posle izlaganja zaraženom hrčku, sačuvale su svoju težinu“, primećuje Valenski. Shodno tome, virusno opterećenje u nosu i plućima tretiranih životinja bilo je niže nego kod netretiranih životinja.
Činjenica da se mnogi virusi sa pandemijskim potencijalom oslanjaju na snop sa šest heliksa da bi ušli i inficirali ćelije sugeriše da se spojeni lipopeptidi koje je razvila Valenskijeva laboratorija mogu prilagoditi da blokiraju ili smanje infekciju drugim virusima „na zahtev“.
„Red Kueen Therapeutics je osnovana na uverenju da će ova nova tehnologija iz laboratorije Valenski biti široko primenljiva u uspešnoj borbi protiv virusnih pretnji, koristeći paradigmu profilakse pre i posle izlaganja, a COVID predstavlja poligon za dokazivanje kao i važnu priliku sam po sebi“, rekao je Ron Moss, MD, izvršni direktor Red Kueen Therapeutics. „Uzbuđeni smo što ćemo potvrditi podatke u ovoj publikaciji sa našim ispitivanjima na ljudima SARS-CoV-2 koji su sada u toku i očekujemo da ćemo podatke podeliti kasnije u ovom kvartalu“, dodao je on.
„Ovaj pristup ima potencijal da popuni važnu prazninu u našem arsenalu protiv COVID-19 i drugih virusa koji izazivaju teške respiratorne i hemoragične bolesti“, rekao je Valenski.
„Zamislite da možete da se zaštitite od COVID-19 ili drugih disruptivnih respiratornih virusa jednostavnim sprejom za nos koji biste mogli da koristite da biste izbegli infekciju na velikom skupu ili nakon izlaganja bliskom kontaktu za koga se ispostavi da je pozitivan na SARS-CoV- 2. To je obećanje koje ovaj rad ima, ne samo za inače zdrave pojedince, već posebno za imunokompromitovane pacijente koji ostaju najviše izloženi riziku od teške infekcije.“
